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vyloy se ha convertido en el primer y único fármaco actualmente aprobado dirigido a cldn18.2 en la ue. el 38% de los pacientes con cáncer gástrico avanzado tienen expresión positiva de cldn18.21,2.

los resultados del estudio de fase iii muestran que el tratamiento con un anticuerpo monoclonal dirigido a cldn18.2 prolongó significativamente la supervivencia libre de progresión y la supervivencia general1,2

tokio, 20 de septiembre de 2024--astellas pharmaceutical group (tse: 4503, presidente y director ejecutivo: naoki okamura, "astellas") anunció hoy que la comisión europea ha aprobado vyloy® (zotuximab) con fluorouracilo en combinación con quimioterapia basada en platino para primera línea. tratamiento de pacientes adultos con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (gej) localmente avanzado, irresecable o metastásico, negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (her2), positivo para claudina (cldn) 18.2. debido a las preocupaciones sobre los malos resultados de supervivencia en pacientes con cáncer gástrico y de la unión gastroesofágica, la agencia europea de medicamentos recomienda mantener la designación de medicamento huérfano de zotuximab.

zotuximab es el primer y único anticuerpo monoclonal aprobado actualmente diseñado específicamente para atacar las células tumorales gástricas que expresan el biomarcador cldn18.2, lo que proporciona un enfoque más personalizado para el tratamiento del cáncer. en el estudio clínico de fase iii de zotuximab, aproximadamente el 38 % de los pacientes adultos con cáncer gástrico y de la unión gastroesofágica irresecable avanzado dieron resultados positivos para la expresión de cldn18.2. 1,2 al unirse a cldn18.2 expresado en las membranas de las células tumorales, zotuximab puede inducir citotoxicidad dependiente de anticuerpos, citotoxicidad dependiente del complemento e inhibir el crecimiento tumoral. 3

zorana maravic, directora ejecutiva del digestive cancer center europe (dice)

"desafortunadamente, debido a que los síntomas tempranos a menudo se parecen a los de muchas enfermedades gástricas benignas comunes, los cánceres gástricos y de la unión gastroesofágica a menudo se diagnostican en etapas tardías o metastásicas. tradicionalmente, las opciones de tratamiento en esta etapa han sido relativamente limitadas. garantizar un diagnóstico oportuno, así como el tratamiento y la atención personalizados posteriores son cruciales para una mejor supervivencia y calidad de vida de los pacientes”.

moitreyee chatterjee-kishore, ph.d., mba, vicepresidente sénior y director de desarrollo de inmunooncología, astellas corporation

estamos entusiasmados de llevar zotuximab, una terapia dirigida de primera clase, a pacientes en europa, donde el cáncer gástrico y gastroesofágico es la sexta causa principal de muerte relacionada con el cáncer. con la aprobación de zotuximab, el cáncer avanzado entra en una nueva era de medicina de precisión, lo que demuestra nuestro compromiso continuo con descubrimientos científicos pioneros para mejorar los resultados de los pacientes.

los resultados de los dos estudios clínicos de fase iii de spotlight y glow respaldan la aprobación de la autorización para el mercado europeo. los resultados del estudio muestran que el tratamiento con zotuximab en pacientes elegibles con cáncer gástrico y cáncer de la unión gastroesofágica tiene mejoras estadísticamente significativas en la supervivencia libre de progresión (ssp) y la supervivencia general (sg) en comparación con otras mejoras de quimioterapia estándar. 1,2 en el estudio spotlight, se utilizó zotuximab combinado con mfolfox6 como tratamiento de primera línea, y la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 10,61 meses, en comparación con 8,67 meses para placebo más mfolfox6. la mediana de la supervivencia global fue de 18,23 meses y 15,54 meses respectivamente. 1 en el ensayo glow, la mediana de supervivencia libre de progresión del grupo de tratamiento que utilizó zotuximab combinado con capox fue de 8,21 meses, y la del placebo combinado con capox fue de 6,80 meses. la mediana de supervivencia general fue de 14,39 meses y 12,16 meses respectivamente. . 2 en los estudios spotlight y glow, la incidencia de eventos adversos graves surgidos durante el tratamiento (eaet) fue similar entre los grupos de tratamiento con zotuximab y el grupo de control. los eaat de todos los grados más comunes informados en el grupo de tratamiento con zotuximab incluyeron náuseas, vómitos y disminución del apetito. 1,2

la autorización europea de comercialización de zotuximab es válida en los 27 estados miembros de la unión europea (ue), así como en islandia, liechtenstein y noruega, y es coherente con las directrices recientemente actualizadas de la esmo sobre cáncer gástrico. la directriz establece que zotuximab combinado con quimioterapia se puede utilizar como opción de tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer gástrico metastásico her-2 negativo y cldn18.2 positivo. 4 astellas está trabajando estrechamente con las autoridades reguladoras locales y las agencias de evaluación de tecnologías sanitarias en la ue para garantizar que los pacientes que puedan beneficiarse de zotuximab tengan acceso al nuevo tratamiento lo antes posible.

antes de la aprobación de zotuximab en la ue, la agencia reguladora de medicamentos y productos sanitarios británica lo aprobó en agosto de 2024, y el ministerio de salud, trabajo y bienestar japonés lo aprobó oficialmente en marzo de 2024. 5,6 astellas ha presentado solicitudes de comercialización a otras autoridades reguladoras de registro en todo el mundo, y estas solicitudes se encuentran actualmente en la etapa de revisión.

astellas ha reflejado el impacto de esta aprobación en su previsión financiera para el año fiscal 2024 (que finaliza el 31 de marzo de 2025).

acerca de zotuximab

zotuximab es un anticuerpo citolítico en investigación dirigido a claudina 18.2. se utiliza en combinación con quimioterapia que contiene fluorouracilo y platino para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (her2) negativo y claudina (cldn) 18.2 positivo. adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (uge) localmente avanzado irresecable o metastásico. en dos estudios clínicos de fase iii, spotlight y glow, aproximadamente el 38 % de los pacientes examinados dieron positivo en cldn18.2, definido como ≥75 % de las células tumorales que muestran una tinción de membrana de cldn18 de moderada a intensa utilizando una prueba de diagnóstico complementaria in vitro o dispositivos médicos para su evaluación. y validación. 1,2 astellas está colaborando con roche para desarrollar la prueba ventana® cldn18 (43-14a) rxdx, que, si se aprueba, será utilizada por patólogos o laboratorios para identificar pacientes candidatos a terapia dirigida con zotuximab. 7 este diagnóstico complementario basado en inmunohistoquímica se encuentra actualmente en revisión.

zotuximab es un anticuerpo monoclonal (mab) en investigación dirigido a claudin 18.2 (cldn18.2), que se une a cldn18.2, una proteína transmembrana. los estudios preclínicos han demostrado que zotuximab reduce la cantidad de células cldn18.2 positivas mediante citotoxicidad dependiente de anticuerpos y citotoxicidad dependiente del complemento, lo que da como resultado una inhibición del crecimiento tumoral. 3

acerca del cáncer gástrico y de la unión gastroesofágica metastásico irresecable localmente avanzado

el cáncer gástrico y el cáncer de la unión gastroesofágica (g/gej) son histológicamente similares, las pautas de tratamiento recomiendan el manejo de la misma manera y, a menudo, muestran respuestas consistentes al tratamiento. 2,8 en 2022, habrá más de 135.000 nuevos casos de cáncer gástrico en europa. 9 el cáncer gástrico es la sexta causa más común de muertes relacionadas con el cáncer en europa, con 95.431 muertes en 2022. 9,10 el adenocarcinoma de la unión gastroesofágica (uge) comienza en las primeras dos pulgadas (5 centímetros) del esófago, donde se une al estómago. 11 el tiempo promedio de supervivencia a cinco años de los pacientes europeos con cáncer gástrico y cáncer de la unión gastroesofágica (g/gej) en diferentes etapas de la enfermedad es del 26%. esta situación significa que se necesitan nuevas opciones de tratamiento para retrasar la progresión de la enfermedad y prolongar la vida. 12

debido a que los síntomas del cáncer gástrico temprano suelen ser similares a los de muchas enfermedades gástricas benignas comunes, el cáncer gástrico a menudo se diagnostica en la etapa tardía o metastásica, o después de que las células cancerosas se han diseminado desde el sitio original del tumor a otros tejidos u órganos en el cuerpo. 13

los primeros signos y síntomas pueden incluir indigestión o acidez de estómago, dolor o malestar abdominal, náuseas y vómitos, hinchazón después de las comidas y pérdida de apetito. 13,14 los síntomas del cáncer gástrico avanzado pueden incluir pérdida de peso inexplicable, debilidad y fatiga, sensación de ahogo durante las comidas y sangre en los vómitos o las heces. 13,14,15 los factores de riesgo asociados con el cáncer gástrico y el cáncer de la unión gastroesofágica pueden incluir edad avanzada, sexo masculino, antecedentes familiares, infección por helicobacter pylori, tabaquismo y enfermedad por reflujo gastroesofágico (erge). 16,17

ensayo de investigación

acerca del ensayo clínico spotlight fase iii

spotlight es un ensayo de fase iii global, multicéntrico, doble ciego y aleatorizado que evalúa zotuximab + mfolfox6 (una combinación de oxaliplatino, leucovorina y fluorouracilo) versus placebo + mfolfox6 la eficacia y seguridad del tratamiento de primera línea para pacientes con cldn18.2 positivo , adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica metastásico o irresecable localmente avanzado her2 negativo. el estudio inscribió a 565 pacientes en 215 sitios en los estados unidos, canadá, el reino unido, australia, europa, américa del sur y asia, incluida china. el criterio de valoración principal fue la supervivencia libre de progresión (ssp) en los sujetos que recibieron zotuximab más mfolfox6 en comparación con los sujetos que recibieron placebo más mfolfox6. los criterios de valoración secundarios incluyen la supervivencia general (sg), la tasa de respuesta objetiva (tro), la duración de la respuesta (dor), la seguridad y tolerabilidad y los parámetros de calidad de vida. 1

los datos del ensayo clínico de spotlight se anunciaron en una presentación oral en el simposio sobre cáncer gastrointestinal de la sociedad estadounidense de oncología clínica (asco) de 2023 el 19 de enero y posteriormente se publicaron en the lancet el 14 de abril. 1

acerca del ensayo clínico glow fase iii

glow es un ensayo de fase iii global, multicéntrico, doble ciego y aleatorizado que evalúa zotuximab + capox (un régimen de quimioterapia combinado que incluye capecitabina y oxaliplatino) versus placebo + capox en primera línea. eficacia y seguridad en el tratamiento de pacientes con cldn18.2- adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica metastásico o irresecable localmente avanzado, positivo para her2 negativo. el estudio inscribió a 507 pacientes en 166 sitios en los estados unidos, canadá, el reino unido, europa, américa del sur y asia, incluida china. el criterio de valoración principal fue la supervivencia libre de progresión (ssp) en pacientes que recibieron zotuximab más capox versus placebo más capox. los criterios de valoración secundarios incluyen la supervivencia general (sg), la tasa de respuesta objetiva (tro), la duración de la respuesta (dor), la seguridad y tolerabilidad y los parámetros de calidad de vida. 2

los datos del estudio glow se anunciaron inicialmente en la reunión plenaria de la sociedad estadounidense de oncología clínica (asco) en marzo de 2023. me invitaron a dar un informe oral sobre los datos del estudio nuevamente en la reunión anual de la asco de 2023 el 3 de junio y posteriormente lo publiqué. el 31 de julio. en la revista nature medicine. 2

línea de productos de investigación cldn 18.2 específicos

está en curso un ensayo de expansión de fase ii en cáncer de páncreas metastásico. este ensayo es un estudio aleatorizado, multicéntrico y abierto para evaluar la combinación de zotuximab más gemcitabina más nab-paclitaxel en el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de páncreas metastásico cldn18.2 positivo (es decir, según un panel inmunológico validado ). seguridad y eficacia de cldn18) que muestra una intensidad de tinción de moderada a fuerte en ≥75 % de las células tumorales, según lo determinado mediante análisis de ensayo químico.

además de zotuximab, nuestro enfoque principal es asp2138, que está desarrollando el equipo de desarrollo de inmunooncología. asp2138 es un anticuerpo monoclonal biespecífico que se une a cd3 y claudin 18.2 y actualmente se encuentra en un ensayo clínico de fase 1/1b en pacientes con cáncer gástrico, adenocarcinoma de la unión gastroesofágica o cáncer de páncreas. aún no se ha demostrado la seguridad y eficacia de los medicamentos en investigación para el área de aplicación en cuestión.

no hay garantía de que estos medicamentos en investigación reciban la aprobación regulatoria para uso comercial en las aplicaciones que se están investigando.