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vyloy tornou-se o primeiro e atualmente único medicamento aprovado direcionado ao cldn18.2 na ue. 38% dos pacientes com câncer gástrico avançado são positivos para expressão de cldn18.21,2.

os resultados do estudo de fase iii mostram que o tratamento com um anticorpo monoclonal direcionado ao cldn18.2 prolongou significativamente a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global1,2

tóquio, 20 de setembro de 2024--astellas pharmaceutical group (tse: 4503, presidente e ceo: naoki okamura, "astellas") anunciou hoje que a comissão europeia aprovou vyloy® (zotuximab) com fluorouracil em combinação com quimioterapia à base de platina para a primeira linha tratamento de pacientes adultos com receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (her2) negativo, claudina (cldn) 18.2 positivo, adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica (gej) localmente avançado, irressecável ou metastático. com base nas preocupações sobre os maus resultados de sobrevivência em doentes com cancro gástrico e da junção gastroesofágica, a agência europeia de medicamentos recomenda a manutenção da designação de medicamento órfão do zotuximab.

zotuximab é o primeiro e atualmente único anticorpo monoclonal aprovado especificamente concebido para atingir células tumorais gástricas que expressam o biomarcador cldn18.2, proporcionando uma abordagem mais personalizada ao tratamento do cancro. no estudo clínico de fase iii do zotuximab, aproximadamente 38% dos doentes adultos com cancro gástrico e da junção gastroesofágica avançado irressecável foram positivos para a expressão de cldn18.2. 1,2 ao ligar-se ao cldn18.2 expresso nas membranas das células tumorais, o zotuximab pode induzir citotoxicidade dependente de anticorpos, citotoxicidade dependente de complemento e inibir o crescimento tumoral. 3

zorana maravic, ceo do digestive cancer centre europe (dice)

"infelizmente, como os sintomas iniciais muitas vezes se assemelham aos de muitas doenças gástricas benignas comuns, os cânceres gástricos e da junção gastroesofágica são frequentemente diagnosticados nos estágios tardios ou metastáticos. tradicionalmente, as opções de tratamento nesta fase têm sido relativamente limitadas. garantir o diagnóstico oportuno, bem como o tratamento e os cuidados personalizados subsequentes são cruciais para uma melhor sobrevivência e qualidade de vida dos pacientes.”

moitreyee chatterjee-kishore, ph.d., mba, vice-presidente sênior e chefe de desenvolvimento de imuno-oncologia, astellas corporation

estamos entusiasmados por trazer o zotuximab, uma terapia direcionada de primeira classe, a pacientes na europa, onde o cancro gástrico e gastroesofágico é a sexta principal causa de morte relacionada com cancro. com a aprovação do zotuximab, o cancro avançado entra numa nova era da medicina de precisão, demonstrando o nosso compromisso contínuo com descobertas científicas pioneiras para melhorar os resultados dos pacientes.

os resultados dos dois estudos clínicos de fase iii do spotlight e do glow apoiam a aprovação da autorização para o mercado europeu. os resultados do estudo mostram que o tratamento com zotuximabe em pacientes elegíveis com câncer gástrico e câncer da junção gastroesofágica apresenta melhorias estatisticamente significativas na sobrevida livre de progressão (pfs) e na sobrevida global (os) em comparação com outras melhorias de quimioterapia padrão. 1,2 no estudo spotlight, o zotuximabe combinado com mfolfox6 foi usado como tratamento de primeira linha, e a sobrevida média livre de progressão foi de 10,61 meses, em comparação com 8,67 meses para placebo mais mfolfox6. os tempos médios de sobrevida global foram de 18,23 meses e 15,54 meses, respectivamente. 1 no estudo glow, a sobrevida média livre de progressão do grupo de tratamento que utilizou zotuximabe combinado com capox foi de 8,21 meses, e a do placebo combinado com capox foi de 6,80 meses. a sobrevida global mediana foi de 14,39 meses e 12,16 meses, respectivamente. . 2 nos estudos spotlight e glow, a incidência de eventos adversos graves emergentes do tratamento (teaes) foi semelhante entre os grupos de tratamento com zotuximabe e o grupo controle. os teaes de todos os graus mais comuns relatados no grupo de tratamento com zotuximabe incluíram náuseas, vômitos e diminuição do apetite. 1,2

a autorização de introdução no mercado europeia para o zotuximab é válida em todos os 27 estados membros da união europeia (ue), bem como na islândia, no liechtenstein e na noruega, e é consistente com as diretrizes recentemente atualizadas da esmo para o cancro gástrico. a diretriz afirma que o zotuximabe combinado com quimioterapia pode ser usado como uma opção de tratamento de primeira linha para pacientes com câncer gástrico metastático her-2 negativo e cldn18.2 positivo. 4 a astellas está a trabalhar em estreita colaboração com as autoridades reguladoras locais e agências de avaliação de tecnologias de saúde na ue para garantir que os pacientes que possam beneficiar do zotuximab tenham acesso ao novo tratamento o mais rapidamente possível.

antes da aprovação do zotuximab na ue, a agência reguladora britânica de medicamentos e produtos de saúde o aprovou em agosto de 2024, e o ministério da saúde, trabalho e bem-estar japonês o aprovou oficialmente em março de 2024. 5,6 a astellas apresentou pedidos de comercialização a outras autoridades reguladoras de registo em todo o mundo, e estes pedidos estão atualmente em fase de revisão.

a astellas refletiu o impacto desta aprovação na sua previsão financeira para o ano fiscal de 2024 (que termina em 31 de março de 2025).

sobre zotuximabe

zotuximabe é um anticorpo citolítico experimental direcionado à claudina 18.2. é usado em combinação com quimioterapia contendo fluorouracil e platina para o tratamento de primeira linha do receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (her2) negativo, claudina (cldn) 18.2 positivo. adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica (gej) localmente avançado, irressecável ou metastático. em dois estudos clínicos de fase iii, spotlight e glow, aproximadamente 38% dos pacientes selecionados foram positivos para cldn18.2, definido como ≥75% das células tumorais apresentando coloração moderada a forte da membrana cldn18 usando um teste de diagnóstico complementar in vitro ou dispositivos médicos para avaliação e validação. 1,2 a astellas está colaborando com a roche para desenvolver o teste ventana® cldn18 (43-14a) rxdx, que, se aprovado, será usado por patologistas ou laboratórios para identificar pacientes candidatos à terapia direcionada com zotuximabe. 7 este diagnóstico complementar baseado em imuno-histoquímica está atualmente em revisão.

zotuximabe é um anticorpo monoclonal experimental (mab) direcionado à claudina 18.2 (cldn18.2), que se liga à cldn18.2, uma proteína transmembrana. estudos pré-clínicos demonstraram que o zotuximab reduz o número de células positivas para cldn18.2 através da citotoxicidade dependente de anticorpos e da citotoxicidade dependente do complemento, resultando na inibição do crescimento tumoral. 3

sobre câncer metastático gástrico e da junção gastroesofágica localmente avançado e irressecável

o câncer gástrico e o câncer da junção gastroesofágica (g/gej) são histologicamente semelhantes, as diretrizes de tratamento recomendam o manejo da mesma maneira e muitas vezes mostram respostas consistentes ao tratamento. 2,8 em 2022, existirão mais de 135 000 novos casos de cancro gástrico na europa. 9 o cancro gástrico é a sexta causa mais comum de mortes relacionadas com o cancro na europa, com 95.431 mortes em 2022. 9,10 o adenocarcinoma da junção gastroesofágica (gej) começa nos primeiros cinco centímetros do esôfago, onde se junta ao estômago. 11 o tempo médio de sobrevivência de cinco anos dos doentes europeus com cancro gástrico e cancro da junção gastroesofágica (g/gej) em diferentes fases da doença é de 26%. esta situação significa que são necessárias novas opções de tratamento para retardar a progressão da doença e prolongar a vida. 12

como os sintomas do câncer gástrico inicial são muitas vezes semelhantes aos de muitas doenças gástricas benignas comuns, o câncer gástrico é frequentemente diagnosticado no estágio tardio ou metastático, ou depois que as células cancerígenas se espalharam do local original do tumor para outros tecidos ou órgãos em o corpo. 13

os primeiros sinais e sintomas podem incluir indigestão ou azia, dor ou desconforto abdominal, náuseas e vômitos, distensão abdominal após as refeições e perda de apetite. 13,14 os sintomas do cancro gástrico avançado podem incluir perda de peso inexplicável, fraqueza e fadiga, sensação de asfixia durante as refeições e sangue nos vómitos ou nas fezes. 13,14,15 os fatores de risco associados ao câncer gástrico e ao câncer da junção gastroesofágica podem incluir aumento da idade, sexo masculino, histórico familiar, infecção por helicobacter pylori, tabagismo e doença do refluxo gastroesofágico (drge). 16,17

ensaio de pesquisa

sobre o ensaio clínico spotlight fase iii

spotlight é um estudo de fase iii global, multicêntrico, duplo-cego e randomizado que avalia zotuximabe + mfolfox6 (uma combinação de oxaliplatina, leucovorina e fluorouracil) versus placebo + mfolfox6 eficácia e segurança do tratamento de primeira linha para pacientes com cldn18.2-positivo , her2-negativo, localmente avançado, irressecável ou metastático, adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica. o estudo envolveu 565 pacientes em 215 locais nos estados unidos, canadá, reino unido, austrália, europa, américa do sul e ásia, incluindo china. o objetivo primário foi a sobrevida livre de progressão (pfs) em indivíduos que receberam zotuximabe mais mfolfox6 em comparação com indivíduos que receberam placebo mais mfolfox6. os desfechos secundários incluem sobrevida global (sg), taxa de resposta objetiva (orr), duração da resposta (dor), segurança e tolerabilidade e parâmetros de qualidade de vida. 1

os dados do ensaio clínico do spotlight foram anunciados em uma apresentação oral no simpósio de câncer gastrointestinal da sociedade americana de oncologia clínica (asco) de 2023, em 19 de janeiro, e posteriormente publicados no the lancet, em 14 de abril. 1

sobre o ensaio clínico glow fase iii

glow é um estudo global, multicêntrico, duplo-cego, randomizado de fase iii que avalia zotuximabe + capox (um regime de quimioterapia combinado incluindo capecitabina e oxaliplatina) versus placebo + capox na primeira linha eficácia e segurança no tratamento de pacientes com cldn18.2- positivo, her2-negativo, localmente avançado, irressecável ou metastático, gástrico ou adenocarcinoma da junção gastroesofágica. o estudo envolveu 507 pacientes em 166 locais nos estados unidos, canadá, reino unido, europa, américa do sul e ásia, incluindo china. o objetivo primário foi a sobrevida livre de progressão (pfs) em pacientes que receberam zotuximabe mais capox versus placebo mais capox. os desfechos secundários incluem sobrevida global (sg), taxa de resposta objetiva (orr), duração da resposta (dor), segurança e tolerabilidade e parâmetros de qualidade de vida. 2

os dados do estudo glow foram inicialmente anunciados na reunião plenária da sociedade americana de oncologia clínica (asco) em março de 2023. fui convidado a fazer um relatório oral sobre os dados do estudo novamente na reunião anual da asco de 2023, em 3 de junho, e posteriormente publiquei-o. em 31 de julho. na revista nature medicine. 2

pipeline de produtos de pesquisa cldn 18.2 direcionado

um ensaio de expansão de fase ii no câncer pancreático metastático está em andamento. este ensaio é um estudo randomizado, multicêntrico e aberto para avaliar a combinação de zotuximabe mais gencitabina mais nab-paclitaxel no tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de pâncreas metastático positivo para cldn18.2 (ou seja, de acordo com um painel imunológico validado ). segurança e eficácia de cldn18) mostrando intensidade de coloração moderada a forte em ≥75% das células tumorais, conforme determinado por análise de ensaio químico.

além do zotuximabe, nosso foco principal é o asp2138 que está sendo desenvolvido pela equipe de desenvolvimento de imuno-oncologia. asp2138 é um anticorpo monoclonal biespecífico que se liga a cd3 e claudina 18.2 e está atualmente em ensaio clínico de fase 1/1b em pacientes com câncer gástrico, adenocarcinoma da junção gastroesofágica ou câncer de pâncreas. a segurança e eficácia dos medicamentos experimentais ainda não foram comprovadas para a área de aplicação em questão.

não há garantia de que estes medicamentos experimentais receberão aprovação regulatória para uso comercial nas aplicações que estão sendo investigadas.