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vyloy è diventato il primo e attualmente unico farmaco approvato contro la cldn18.2 nell'ue. il 38% dei pazienti con cancro gastrico avanzato è positivo per l'espressione di cldn18.21,2

i risultati dello studio di fase iii mostrano che il trattamento con un anticorpo monoclonale mirato a cldn18.2 ha prolungato significativamente la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale1,2

tokio, 20 settembre 2024--astellas pharmaceutical group (tse: 4503, presidente e amministratore delegato: naoki okamura, "astellas") ha annunciato oggi che la commissione europea ha approvato vyloy® (zotuximab) con fluorouracile in combinazione con chemioterapia a base di platino per la terapia di prima linea trattamento di pazienti adulti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea (gej) localmente avanzato, non resecabile o metastatico, negativo per il recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (her2), positivo per la claudina (cldn). sulla base delle preoccupazioni relative agli scarsi esiti di sopravvivenza nei pazienti con cancro gastrico e della giunzione gastroesofagea, l’agenzia europea per i medicinali raccomanda di mantenere la designazione di farmaco orfano di zotuximab.

zotuximab è il primo e attualmente unico anticorpo monoclonale approvato specificamente per colpire le cellule tumorali gastriche che esprimono il biomarcatore cldn18.2, fornendo un approccio più personalizzato al trattamento del cancro. nello studio clinico di fase iii su zotuximab, circa il 38% dei pazienti adulti con cancro avanzato non resecabile dello stomaco e della giunzione gastroesofagea erano positivi per l’espressione di cldn18.2. 1,2 legandosi al cldn18.2 espresso sulle membrane delle cellule tumorali, zotuximab può indurre citotossicità anticorpo-dipendente, citotossicità complemento-dipendente e inibire la crescita del tumore. 3

zorana maravic, ceo del digestive cancer center europe (dice)

"purtroppo, poiché i primi sintomi spesso assomigliano a quelli di molte comuni malattie gastriche benigne, i tumori della giunzione gastrica e gastroesofagea vengono spesso diagnosticati in fase tardiva o metastatica. tradizionalmente, le opzioni di trattamento in questa fase sono state relativamente limitate. garantire una diagnosi tempestiva, nonché il successivo trattamento e assistenza personalizzati sono cruciali per una migliore sopravvivenza e qualità della vita dei pazienti”.

moitreyee chatterjee-kishore, ph.d., mba, vicepresidente senior e responsabile dello sviluppo immuno-oncologico, astellas corporation

siamo entusiasti di portare zotuximab, una terapia mirata di prima classe, ai pazienti in europa, dove il cancro gastrico e gastroesofageo è la sesta causa principale di morte correlata al cancro. con l’approvazione di zotuximab, il cancro avanzato entra in una nuova era della medicina di precisione, dimostrando il nostro continuo impegno verso scoperte scientifiche pionieristiche per migliorare i risultati dei pazienti.

i risultati dei due studi clinici di fase iii di spotlight e glow supportano l'approvazione dell'autorizzazione per il mercato europeo. i risultati dello studio mostrano che il trattamento con zotuximab in pazienti eleggibili con cancro gastrico e cancro della giunzione gastroesofagea ha miglioramenti statisticamente significativi nella sopravvivenza libera da progressione (pfs) e nella sopravvivenza globale (os) rispetto al miglioramento di altri chemioterapici standard. 1,2 nello studio spotlight, zotuximab combinato con mfolfox6 è stato utilizzato come trattamento di prima linea e la sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 10,61 mesi, rispetto a 8,67 mesi per il placebo più mfolfox6. i tempi di sopravvivenza globale mediani sono stati rispettivamente di 18,23 mesi e 15,54 mesi. 1 nello studio glow, la sopravvivenza libera da progressione mediana del gruppo di trattamento con zotuximab in combinazione con capox è stata di 8,21 mesi, mentre quella del gruppo placebo in combinazione con capox è stata di 6,80 mesi. la sopravvivenza globale mediana è stata rispettivamente di 14,39 mesi e 12,16 mesi lunari . 2 negli studi spotlight e glow, l'incidenza di eventi avversi gravi emergenti dal trattamento (teae) era simile tra i gruppi di trattamento con zotuximab e il gruppo di controllo. i teae di tutti i gradi più comuni riportati nel gruppo di trattamento con zotuximab includevano nausea, vomito e diminuzione dell’appetito. 1,2

l’autorizzazione europea all’immissione in commercio per zotuximab è valida in tutti i 27 stati membri dell’unione europea (ue), nonché in islanda, liechtenstein e norvegia, ed è coerente con le linee guida esmo sul cancro gastrico recentemente aggiornate. la linea guida afferma che zotuximab combinato con la chemioterapia può essere utilizzato come opzione di trattamento di prima linea per i pazienti con cancro gastrico metastatico her-2-negativo, cldn18.2-positivo. 4 astellas sta lavorando a stretto contatto con le autorità regolatorie locali e le agenzie di valutazione delle tecnologie sanitarie nell'ue per garantire che i pazienti che potrebbero trarre beneficio da zotuximab abbiano accesso al nuovo trattamento il prima possibile.

prima dell’approvazione di zotuximab nell’ue, l’agenzia britannica di regolamentazione dei medicinali e dei prodotti sanitari lo aveva approvato nell’agosto 2024 e il ministero della salute, del lavoro e del welfare giapponese lo aveva approvato ufficialmente nel marzo 2024. 5,6 astellas ha presentato richieste di commercializzazione ad altre autorità di regolamentazione della registrazione in tutto il mondo e tali richieste sono attualmente in fase di revisione.

astellas ha riflesso l’impatto di questa approvazione nelle sue previsioni finanziarie per l’anno fiscale 2024 (che terminerà il 31 marzo 2025).

a proposito di zotuximab

zotuximab è un anticorpo citolitico sperimentale mirato alla claudina 18.2. è utilizzato in combinazione con chemioterapia contenente fluorouracile e platino per il trattamento di prima linea dei pazienti adulti con recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (her2) negativo e claudina (cldn) 18.2 positivo. adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea (gej) localmente avanzato, non resecabile o metastatico. in due studi clinici di fase iii, spotlight e glow, circa il 38% dei pazienti sottoposti a screening erano positivi per cldn18.2, definiti come ≥75% di cellule tumorali che mostravano una colorazione della membrana cldn18 da moderata a forte utilizzando un test diagnostico in vitro o dispositivi medici per la valutazione e convalida. 1,2 astellas sta collaborando con roche per sviluppare il test ventana® cldn18 (43-14a) rxdx che, se approvato, sarà utilizzato da patologi o laboratori per identificare i pazienti candidati alla terapia mirata con zotuximab. 7 questa diagnostica complementare basata sull'immunoistochimica è attualmente in fase di revisione.

zotuximab è un anticorpo monoclonale sperimentale (mab) mirato a claudin 18.2 (cldn18.2), che si lega a cldn18.2, una proteina transmembrana. studi preclinici hanno dimostrato che zotuximab riduce il numero di cellule cldn18.2 positive attraverso la citotossicità anticorpo-dipendente e la citotossicità complemento-dipendente, con conseguente inibizione della crescita tumorale. 3

informazioni sul cancro metastatico gastrico e della giunzione gastroesofagea localmente avanzato e non resecabile

il cancro gastrico e il cancro della giunzione gastroesofagea (g/gej) sono istologicamente simili, le linee guida terapeutiche raccomandano la gestione nello stesso modo e spesso mostrano risposte coerenti al trattamento. 2,8 nel 2022 ci saranno più di 135.000 nuovi casi di cancro gastrico in europa. 9 il cancro gastrico è la sesta causa più comune di decessi correlati al cancro in europa, con 95.431 decessi nel 2022. 9,10 l'adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea (gej) inizia nei primi 5 centimetri dell'esofago, dove si unisce allo stomaco. 11 il tempo medio di sopravvivenza a cinque anni dei pazienti con cancro gastrico e cancro della giunzione gastroesofagea (g/gej) in diversi stadi della malattia in europa è del 26%. ciò significa che sono necessarie nuove opzioni terapeutiche per ritardare la progressione della malattia e prolungare la vita. 12

poiché i sintomi del cancro gastrico precoce sono spesso simili a quelli di molte malattie gastriche benigne comuni, il cancro gastrico viene spesso diagnosticato in fase tardiva o metastatica, o dopo che le cellule tumorali si sono diffuse dal sito originale del tumore ad altri tessuti o organi in il corpo. 13

i primi segni e sintomi possono includere indigestione o bruciore di stomaco, dolore o disagio addominale, nausea e vomito, gonfiore dopo i pasti e perdita di appetito. 13,14 i sintomi del cancro gastrico avanzato possono includere perdita di peso inspiegabile, debolezza e affaticamento, sensazione di soffocamento durante i pasti e sangue nel vomito o nelle feci. 13,14,15 i fattori di rischio associati al cancro gastrico e al cancro della giunzione gastroesofagea possono includere l'aumento dell'età, il sesso maschile, la storia familiare, l'infezione da helicobacter pylori, il fumo e la malattia da reflusso gastroesofageo (gerd). 16,17

esperimento di ricerca

informazioni sullo studio clinico di fase iii spotlight

spotlight è uno studio globale, multicentrico, in doppio cieco, randomizzato di fase iii che valuta zotuximab + mfolfox6 (una combinazione di oxaliplatino, leucovorin e fluorouracile) rispetto a placebo + mfolfox6 efficacia e sicurezza del trattamento di prima linea per pazienti con cldn18.2-positivo , adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea localmente avanzato, non resecabile o metastatico, her2-negativo. lo studio ha arruolato 565 pazienti in 215 centri negli stati uniti, canada, regno unito, australia, europa, sud america e asia, inclusa la cina. l'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (pfs) nei soggetti che avevano ricevuto zotuximab più mfolfox6 rispetto ai soggetti che avevano ricevuto placebo più mfolfox6. gli endpoint secondari comprendono la sopravvivenza globale (os), il tasso di risposta obiettiva (orr), la durata della risposta (dor), la sicurezza, la tollerabilità e i parametri di qualità della vita. 1

i dati della sperimentazione clinica di spotlight sono stati annunciati in una presentazione orale al simposio sul cancro gastrointestinale dell'american society of clinical oncology (asco) del 2023 il 19 gennaio e successivamente pubblicati su the lancet il 14 aprile. 1

informazioni sullo studio clinico di fase iii glow

glow è uno studio globale, multicentrico, in doppio cieco, randomizzato di fase iii che valuta zotuximab + capox (un regime chemioterapico di combinazione comprendente capecitabina e oxaliplatino) rispetto a placebo + capox in prima linea efficacia e sicurezza nel trattamento di pazienti con cldn18.2- adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea localmente avanzato, non resecabile o metastatico, positivo, her2-negativo. lo studio ha arruolato 507 pazienti in 166 centri negli stati uniti, canada, regno unito, europa, sud america e asia, inclusa la cina. l'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (pfs) nei pazienti che avevano ricevuto zotuximab più capox rispetto a placebo più capox. gli endpoint secondari comprendono la sopravvivenza globale (os), il tasso di risposta obiettiva (orr), la durata della risposta (dor), la sicurezza, la tollerabilità e i parametri di qualità della vita. 2

i dati dello studio glow sono stati inizialmente annunciati alla riunione plenaria dell’american society of clinical oncology (asco) nel marzo 2023. sono stato invitato a fornire nuovamente una relazione orale sui dati dello studio alla riunione annuale dell’asco 2023 il 3 giugno, e successivamente l’ho pubblicato il 31 luglio. sulla rivista nature medicine. 2

pipeline mirata di prodotti di ricerca cldn 18.2

è in corso uno studio di espansione di fase ii sul cancro del pancreas metastatico. questo studio è uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto per valutare la combinazione di zotuximab più gemcitabina più nab-paclitaxel nel trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma pancreatico metastatico cldn18.2-positivo (vale a dire, secondo un pannello immunitario validato ). sicurezza ed efficacia di cldn18) che mostrano un'intensità di colorazione da moderata a forte in ≥75% delle cellule tumorali, come determinato mediante analisi di test chimici.

oltre a zotuximab, il nostro obiettivo principale è asp2138 sviluppato dal team di sviluppo immuno-oncologico. asp2138 è un anticorpo monoclonale bispecifico che si lega a cd3 e claudin 18.2 ed è attualmente oggetto di uno studio clinico di fase 1/1b in pazienti con cancro gastrico, adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea o cancro del pancreas. la sicurezza e l'efficacia dei farmaci sperimentali non sono state dimostrate nell'area di applicazione in questione.

non vi è alcuna garanzia che questi farmaci sperimentali riceveranno l’approvazione normativa per l’uso commerciale nelle applicazioni oggetto di indagine.