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La búsqueda de radiofármacos ha abierto una nueva ruta en oncología, prometiendo tratamientos dirigidos con menos efectos secundarios.

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Una mañana de miércoles a finales de enero de 1896, en una pequeña fábrica de bombillas de Chicago, una mujer de mediana edad llamada Rose Lee se convirtió en el comienzo de una carrera médica pionera. Lo trató colocando un tubo de rayos X sobre el bulto en su seno izquierdo, permitiendo que el haz de partículas de alta energía penetrara el tumor maligno.

“Entonces”, escribió más tarde su médico, “sin cuerno de tormenta, sin tambores, nació la terapia con rayos X”.

La radioterapia ha recorrido un largo camino desde sus primeros días de exploración. El descubrimiento del radio y otros metales radiactivos abrió la puerta a dosis más altas de radioterapia dirigida a lesiones cancerosas más profundas en el cuerpo. Más tarde, la introducción de la terapia de protones hizo posible dirigir con precisión haces de partículas a los tumores, un método que reducía el daño al tejido sano circundante, una precisión que se vio reforzada aún más por los avances en la física médica, la tecnología informática y las técnicas avanzadas de imágenes.

Pero no fue hasta el nuevo milenio que, con la llegada de los radiofármacos específicos(También conocida como "medicina nuclear") , este campo sólo ha logrado una precisión a nivel molecular. Estos agentes son como misiles guiados por infrarrojos diseñados para cazar cáncer, lanzando sus "cabezas nucleares" directamente al sitio del tumor a través de la circulación sanguínea.

El uso de radiación para matar células cancerosas tiene una larga historia. En esta fotografía de 1915, una mujer se somete a una "terapia de rayos X": el uso de rayos X para tratar el cáncer de células epiteliales en la cara. Fuente: COMUNES DE WIKIMEDIA

Actualmente, sólo unos pocos fármacos de este tipo están disponibles comercialmente, en particular para el cáncer de próstata, los tumores que se originan en el páncreas y el tracto gastrointestinal.hormona Tumores de células secretoras. Pero se espera que esa cifra crezca a medida que la industria biofarmacéutica reinicie inversiones importantes en esta tecnología.

El 4 de junio de 2024, AstraZeneca completó la adquisición de Fusion Pharmaceuticals, una empresa radiofarmacéutica de próxima generación, con un valor de transacción de 2.400 millones de dólares, convirtiéndose en el último peso pesado en unirse a este campo.La medida llega inmediatamente después de Bristol-Myers Squibb(Bristol Myers Squibb, BMS)y Eli Lilly(Eli Lilly)Desde entonces, las dos empresas han realizado transacciones similares en los últimos meses, cada una de las cuales involucra a Novartis por más de mil millones de dólares;(Novartis) También adquirió anteriormente varias empresas radiofarmacéuticas innovadoras, continuando con su plan de adquisiciones en serie que comenzó en 2018.Novartis planea adquirir una startup radiofarmacéutica por otros mil millones de dólares en pagos iniciales, según noticias de mayo(Nota del traductor: Se refiere a Mariana Oncology Company)。

"Es increíble. De repente, ha tomado al mundo por sorpresa", dijo George Sgouros, físico de radiación de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y fundador de Rapid. Rapid es una empresa con sede en Baltimore que ofrece software y servicios de imágenes para respaldar el desarrollo de radiofármacos. Señaló que el aumento del interés refleja un reconocimiento más profundo de que los radiofármacos ofrecen "un enfoque fundamentalmente diferente al tratamiento del cáncer".

Sin embargo, tratar el cáncer de manera diferente significa superar un conjunto único de desafíos, como la fabricación y el momento preciso de la distribución de estos nuevos medicamentos terapéuticos antes de que decaigan. Ampliar el alcance del tratamiento para tratar una gama más amplia de cánceres también requerirá la utilización de nuevas partículas que eliminen tumores y la identificación de objetivos más adecuados.

"Aquí hay un gran potencial", Wedbush Securities en San Francisco(Valores Wedbush) dijo David Nierengarten, analista del sector radiofarmacéutico. Y añadió: "Todavía hay mucho margen de mejora".

Avances en la tecnología atómica

Durante décadas, el yodo radiactivo fue el único radiofármaco disponible en el mercado. Una vez que se ingiere este yodo, la glándula tiroides lo absorbe, donde ayuda a destruir las células cancerosas en la glándula del cuello, una técnica de tratamiento que se desarrolló en la década de 1940 y que todavía se usa comúnmente en la actualidad.

Pero la naturaleza dirigida de esta estrategia no se aplica a otros tipos de tumores.

La glándula tiroides absorbe instintivamente el yodo de la sangre. Este mineral está presente en forma no radiactiva en muchos alimentos y es necesario para que la glándula tiroides sintetice ciertas hormonas.

Otros cánceres no tienen una afinidad comparable por los elementos radiactivos. Como resultado, los investigadores han tenido que diseñar fármacos que reconozcan y se dirijan a proteínas específicas producidas por células tumorales, en lugar de controlar las vías fisiológicas naturales. Luego, estos medicamentos se diseñan como vehículos dirigidos a administrar radioisótopos (átomos inestables que emiten energía nuclear) directamente al sitio de los tumores malignos.

El diagrama anterior muestra los principios básicos de los radiofármacos.

Los primeros medicamentos de este tipo que llegaron al mercado se utilizaron únicamente para obtener imágenes de los tejidos del cuerpo. Estos productos utilizan isótopos relativamente suaves y de vida corta para iluminar con precisión el tejido tumoral en las exploraciones PET, lo que ayuda a los médicos a mapear con mayor precisión la ubicación de las células malignas y realizar diagnósticos. Este enfoque innovador allana el camino para una radioterapia más potente pero también más letal, cuyo objetivo ahora no sólo es obtener imágenes de las células tumorales sino también destruirlas.

Sin embargo, llevará tiempo hasta que esta estrategia demuestre su eficacia en el tratamiento rutinario del cáncer.

La primera terapia comercializada que combinaba un isótopo radiactivo con una molécula dirigida a las células fue un fármaco llamado Quadramet, aprobado por los reguladores estadounidenses en 1997. Se utiliza para aliviar el dolor de huesos causado por el cáncer, no para reducir el tamaño de los tumores. Pocos médicos están dispuestos a recetar este fármaco.

A principios de este siglo, se desarrollaron dos nuevos fármacos para tratar el linfoma. Ambos fármacos contienen partículas radiactivas y están diseñados para atacar la proteína CD20 en las células sanguíneas malignas.(marcador tumoral) .Aunque estos dos medicamentos sonEnsayos clínicos Los resultados fueron excelentes y los tumores se redujeron en la gran mayoría de los participantes, pero han tenido dificultades para lograr una aceptación generalizada en la práctica clínica. Ninguno de los fármacos pudo competir con el exitoso rituximab no radiactivo, que también ataca al CD20, y finalmente fueron descontinuados. Hoy en día, ambos medicamentos no están disponibles para los pacientes.

Después de estos reveses comerciales, el interés por los radiofármacos disminuyó y las inversiones relacionadas se estancaron. "En aquellos días, las compañías farmacéuticas tenían un poste de 10 pies en sus manos y no tocarían un radiofármaco, incluso si ese poste estaba hecho de plomo", Neil H., fundador y científico jefe de Convergent Therapeutics, una startup centrada en ello. sobre los radiofármacos "Odiaban absolutamente la idea de los radiofármacos", dijo Bander.

Pero las universidades siguen trabajando, incluida la Weill Cornell Medical College de Nueva York, donde Neil H. Bander, que ha trabajado allí durante 40 años y ahora es profesor emérito, comenzó a investigar en 2000 el uso de etiquetas radiactivas paraAnticuerpoMedicamentos para tratar el cáncer de próstata.

Los medicamentos están diseñados para unirse a una proteína receptora en la superficie de las células del cáncer de próstata llamada membrana específica de la próstata.antígeno(PSMA) .Una vez unidos, estas células los internalizan y entregan el material radiactivo directamente al núcleo genético de las células tumorales.(Bandera en 2024Revista anual de medicinaEsta y otras terapias basadas en PSMA se analizan en este artículo)。

Selección de nucleido

Casi al mismo tiempo, los médicos en Europa avanzaron en el desarrollo de fármacos radiomarcados contra otro objetivo, el receptor de somatostatina.(receptor de somatostatina) . Estas proteínas se encuentran en tumores neuroendocrinos raros y median señales hormonales que impulsan el crecimiento del tumor. Los investigadores descubrieron que las moléculas que imitan las hormonas y que contienen isótopos radiactivos pueden unirse a estos receptores y reducir eficazmente los tumores.

Los médicos han experimentado con diferentes dosis de radiactividad bajo protocolos de uso compasivo, que permiten que los pacientes gravemente enfermos reciban tratamientos experimentales. Los investigadores experimentaron con isótopos inestables de elementos como el itrio y el indio, y luego se centraron en los isótopos del lutecio. Este metal de tierras raras es más suave para los riñones y tiene una vida media más larga, lo que es beneficioso para la producción manufacturera y la logística, por lo que es favorecido. En una clínica de Bad Belka, Alemania, se trató a más de mil pacientes durante una década y sus tasas de supervivencia mejoraron en comparación con los tratamientos convencionales típicos.

Al mismo tiempo, varias compañías farmacéuticas incipientes comenzaron a sentar las bases regulatorias para una aceptación más amplia. Una empresa llamada Advanced Accelerator Applications(AAA) Un fármaco marcado con lutecio liderado por una empresa francesa pasó un ensayo aleatorio e informó en 2017 que esta terapia ralentizó significativamente la progresión de los tumores intestinales en comparación con los tratamientos estándar existentes. El medicamento, vendido bajo la marca Lutathera, rápidamente obtuvo la aprobación de los reguladores europeos y estadounidenses.

Fue entonces cuando Novartis se dio cuenta. El gigante farmacéutico suizo ya ha incursionado en el sector de los radiofármacos, pero ahora va a toda velocidad. A las pocas semanas de la aprobación de Lutathera en Europa, Novartis rápidamente llegó a un acuerdo para adquirir AAA por casi 4 mil millones de dólares. Un año después, adquirió una pequeña empresa de Indiana llamada Endopathy por más de 2.000 millones de dólares.

“Fue como si alguien hubiera accionado un interruptor”, afirmó Bander. El interés de la industria por los radiofármacos se reavivó y se aceleró.

Los medicamentos para radioterapia deben empaquetarse especialmente en contenedores de plomo y cajas forradas y transportarse con rapidez y precisión al lugar del tratamiento. Fuente: NOVARTIS

Con la adquisición de Endocito, Novartis ha lanzado un fármaco dirigido al PSMA que supondrá un verdadero cambio de juego, tanto para los pacientes con ciertos cánceres de próstata avanzados difíciles de tratar como para Novartis.

En un ensayo clínico aleatorizado en el que se añadió este fármaco al tratamiento estándar, la progresión de la enfermedad(enfermedad progresiva)El tiempo promedio antes del tratamiento se duplicó (de menos de cuatro meses a más de ocho meses) y los sujetos vivieron varios meses más.

Vale la pena señalar que, si bien Lutathera ha demostrado excelentes resultados clínicos, los tumores neuroendocrinos son muy raros y esta escasez significa que es posible que Lutathera nunca alcance el codiciado umbral de ventas anuales de $ 10 que esta clase de medicamentos tiene en la industria.(éxito de taquilla) . Por el contrario, el medicamento para la próstata dirigido al PSMA se aprobó en 2022 con la marca Pluvicto para tratar una afección muy común: aproximadamente uno de cada siete hombres será diagnosticado con esta enfermedad a lo largo de su vida. Como resultado, en menos de dos años en el mercado, sus ventas estuvieron a sólo 20 millones de dólares de alcanzar el estatus de "éxito de taquilla".

"Versión beta"

Tanto Pluvicto como Lutathera se basan en pequeñas secuencias de proteínas llamadas péptidos. Estos péptidos se unen específicamente a receptores diana en las células cancerosas (PSMA en el cáncer de próstata y receptores de somatostatina en Lutathera) y liberan radiación a través de la desintegración de isótopos inestables de lutecio.

Estos medicamentos se inyectan en el torrente sanguíneo y circulan por todo el cuerpo hasta que se adhieren firmemente a la superficie de las células tumorales que encuentran. Una vez inmovilizado en estos objetivos, el isótopo de lutecio libera dos tipos de radiación que pueden ayudar a tratar el cáncer. La radiación principal son las partículas beta, que son electrones de alta energía que pueden penetrar los tumores y las células circundantes, desgarrar el ADN y causar daños, lo que en última instancia desencadena la muerte celular.

El proceso también produce pequeñas cantidades de rayos gamma, que no causan mucho daño a los tejidos pero permiten al personal médico rastrear la distribución de los medicamentos en el cuerpo en tiempo real, lo que les permite monitorear el progreso del tratamiento y ajustar las estrategias en consecuencia. "De hecho, puedes imaginar hacia dónde se dirige el agente y obtener más información", dijo Thomas Hope, experto en medicina nuclear de la Universidad de California en San Francisco, que trabajó para RayzeBio.(Antes de ser adquirido por BMS a principios de este año)y otros fabricantes de radiofármacos no mencionados en este artículo.

Muchos otros tratamientos que se encuentran actualmente en ensayos clínicos también utilizan lutecio radiactivo y otros isótopos beta radiactivos. Pero los actuales esfuerzos de investigación y las importantes inversiones de la industria se están dirigiendo cada vez más hacia medicamentos basados ​​en isótopos alfa radiactivos.

Las partículas alfa son más grandes y tienen mayor energía que las partículas beta. Esta característica les permite destruir simultáneamente la doble hélice, destruir el ADN y provocar la destrucción celular local. "Es básicamente como una bomba que explota dentro de la célula", dijo John Valliant, fundador y director ejecutivo de Fusion Pharmaceuticals en Canadá.

Otra ventaja clave de las partículas alfa es su distancia de penetración limitada. Por lo general, sólo penetran entre 50 y 100 micras, aproximadamente el grosor de un cabello humano. Esto contrasta con las partículas beta, que pueden penetrar varios milímetros de tejido antes de quedarse sin energía. Como resultado, las terapias que utilizan partículas alfa pueden lograr efectos altamente localizados: destruyen el tejido tumoral y evitan dañar las células sanas cercanas.

Existe un interés creciente en los radiofármacos que utilizan partículas alfa porque las partículas alfa pueden atacar el tejido canceroso con mayor precisión y tener propiedades de destrucción celular localizadas más fuertes.

"lanzamiento de la versión alfa"

Algunos de los primeros radiofármacos alfa que llegan al mercado pueden apuntar al antígeno de membrana específico de la próstata(PSMA) Se utiliza para tratar el cáncer de próstata. Los desarrolladores son optimistas de que estos medicamentos eventualmente superarán a Pluvicto y están agregando características adicionales para mejorar la eficacia.

En Convergent, por ejemplo, Bander y su equipo están desarrollando un fármaco de gran tamaño basado en anticuerpos unidos a un isótopo alfa radiactivo. Debido a su tamaño y complejidad, el fármaco permanece en el cuerpo mucho más tiempo que los fármacos peptídicos, que tienden a ser excretados rápidamente por los riñones. Esto significa que el fármaco tiene más tiempo para encontrar su objetivo y matar las células tumorales. Además, los radioanticuerpos alfa contra el PSMA parecen ser menos dañinos para las glándulas salivales que los fármacos peptídicos, lo que proporciona una posible ventaja de seguridad adicional.

Sin embargo, Telix Pharmaceuticals(ubicado en el norte de Melbourne, Australia) El director general Chris Behrenbruch cree que la destrucción celular precisa de la radiactividad alfa no siempre es beneficiosa. Dijo que la elección de la carga radioactiva debería estar influenciada por el estado de la enfermedad y otras terapias combinadas de medicamentos que esté recibiendo el paciente, que se están convirtiendo en el estándar en el tratamiento del cáncer.

A medida que los médicos comienzan a explorar el potencial de combinar radiofármacos con otros fármacos que estimulan las respuestas inmunitarias antitumorales, Behrenbruch señaló que causar cierto daño al tejido circundante puede en realidad ser beneficioso. Porque este daño ayuda a atraer células T que combaten los tumores. "Nada irrita más el sistema inmunológico que irradiar tejido sano", dijo.

Actualmente, Telix está explorando esta hipótesis y realizando ensayos clínicos de un anticuerpo marcado con lutecio.(El anticuerpo se dirige a una enzima producida por las células cancerosas de riñón) Se utiliza junto con un fármaco de inmunoterapia diseñado para activar las células T en el cuerpo. Debido a que el radiofármaco se dirige a un nuevo objetivo, el fármaco de Telix también tiene el potencial de causar daños colaterales porque no sólo las células cancerosas de riñón sino también las células sanas del estómago, el páncreas y la vesícula biliar producen la enzima objetivo. Behrenbruch señaló que los datos de los ensayos preliminares mostraron que el tratamiento fue tolerable en general. Sin embargo, se necesita investigación continua para evaluar completamente su seguridad.

El desafío de la especificidad (apuntar sólo a las células cancerosas sin afectar el tejido sano) no se limita a este caso. Ken Herrmann, experto en medicina nuclear del Hospital Universitario de Essen, Alemania, señaló que, excepto el PSMA y los receptores de somatostatina, existen muy pocos tipos de proteínas que se expresan única o principalmente en las células tumorales. Herrmann, que asesora a la mayoría de las principales empresas farmacéuticas, así como a varias empresas de biotecnología más pequeñas, dijo que esta elección limitada complica el desarrollo de tratamientos que puedan atacar eficazmente los tumores sin afectar inadvertidamente el tejido sano circundante, lo que causa un daño innecesario.

"Todo el mundo está trabajando en nuevos objetivos", dijo, "pero ¿qué nuevos objetivos van a ganar? No lo sabemos todavía".

En la carrera por encontrar el próximo objetivo revolucionario, Novartis está liderando el camino. La compañía está desarrollando una nueva generación de medicamentos radiomarcados que se dirigen a varias proteínas prometedoras selectivas para el cáncer, algunas de las cuales ya se encuentran en evaluación clínica y otras en etapas tempranas de descubrimiento y validación. Al mismo tiempo, la empresa está ampliando sus capacidades de fabricación con nuevas instalaciones en todo el mundo dedicadas a la producción a gran escala de radiofármacos.

A diferencia de la producción de otros tipos de medicamentos contra el cáncer, los problemas en la cadena de suministro de los radiofármacos son comunes. Como descubrió Bristol-Myers Squibb, la escasez de isótopos obligó a la empresa a suspender la inscripción de pacientes en un ensayo de fase 3 de un fármaco desarrollado por Rayzebio, una empresa adquirida por Bristol-Myers Squibb. Además, incluso si los isótopos necesarios estuvieran disponibles, debido a la rápida desintegración de las materias primas radiactivas, las operaciones relacionadas deben operar dentro de un sistema logístico único, lo que requiere una delicada coordinación entre médicos y fabricantes para garantizar que los medicamentos se entreguen dentro de un tiempo estrictamente definido. Windows envíelo al hospital para garantizar el efecto curativo.

Las empresas suelen tener un plazo de planificación de dos semanas para fabricar el isótopo radiactivo, adjuntarlo a un transportador de fármaco específico y luego enviar el fármaco para su uso. Este no es exactamente un modelo hecho a la medida; tampoco es un producto disponible en el mercado. Está en algún punto intermedio, dice Jeevan Virk, quien dirige el desarrollo de fármacos de radioterapia en Novartis. Cada dosis generalmente "se prepara para un paciente específico en un momento específico, en un lugar específico".

A principios de 2024, Novartis abrió una instalación de fabricación dedicada por valor de 100 millones de dólares en Indianápolis, donde planea producir cientos o incluso miles de dosis de Pluvicto por día. Estaba muy lejos de las toscas instalaciones de una fábrica de bombillas en Chicago, a pocas horas de donde Rose Lee se convirtió en la primera paciente con cáncer en recibir rayos X. Desde estos centros de innovación del Medio Oeste, la historia irradia hacia adelante, conectando los descubrimientos del pasado con las posibilidades del futuro.

Este artículo está traducido con permiso de Elie Dolgin, Los medicamentos radiactivos atacan el cáncer con precisión.

Revista Conocible.

Enlace original:
https://knowablemagazine.org/content/article/health-disease/2024/cancer-fighting-radiopharmaceuticals-are- Taking-off