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放射性医薬品の探索により腫瘍学に新たな道が開かれ、副作用の少ない標的治療が期待されています。

作者: エリー・ドルギン

翻訳 | 雪が降る

1896 年 1 月下旬のある水曜日の朝、シカゴの小さな電球工場で、ローズ・リーという名前の中年女性が先駆的な医師としてのキャリアをスタートさせました。彼女は、左胸のしこりの上に X 線管を置き、高エネルギー粒子線が悪性腫瘍を透過できるようにすることで治療しました。

「つまり、嵐の警笛も太鼓の鼓動もなしに、X線治療が誕生したのです」と彼女の医師は後に書いている。

放射線治療は、研究の初期の頃から大きく進歩してきました。ラジウムやその他の放射性金属の発見により、体の深部のがん病変を標的とする高線量の放射線療法への扉が開かれました。その後、陽子線治療の導入により、粒子線を腫瘍に正確に照射することが可能になり、周囲の健康な組織へのダメージを軽減する方法となりました。この精度は、医学物理学の進歩、コンピューター技術、高度な画像技術の進歩によってさらに強化されました。

しかし、標的を絞った放射性医薬品の出現により、それが実現したのは新世紀になってからでした。（「核医学」とも呼ばれます） 、この分野は分子レベルの精度にしか達していません。これらの薬剤は、がんを追跡するために設計された赤外線誘導ミサイルのようなもので、血液循環を通じて「核弾頭」を腫瘍部位に直接届けます。

がん細胞を殺すための放射線の使用には長い歴史があります。この 1915 年の写真では、顔の上皮細胞がんを治療するために X 線を使用する「X 線療法」を受けている女性が写っています。出典: ウィキメディア・コモンズ

現在、特に前立腺がん、膵臓および胃腸管に由来する腫瘍に対して、このタイプの薬剤は少数しか市販されていません。ホルモン分泌細胞腫瘍。しかし、バイオ医薬品業界がこの技術への多額の投資を再開するにつれて、その数はさらに増加すると予想されている。

2024年6月4日、アストラゼネカは次世代放射性医薬品企業であるフュージョン・ファーマシューティカルズの買収を取引額24億米ドルで完了し、この分野に参入する最新の有力企業となった。この動きはブリストル・マイヤーズ スクイブ社に続いて行われる（ブリストル・マイヤーズスクイブ、BMS）そしてイーライリリー（イーライリリー）それ以来、両社はここ数カ月で同様の取引を行っており、それぞれの取引には10億ドル以上が関与している。（ノバルティス）また、同社は以前にいくつかの革新的な放射性医薬品企業を買収し、2018年に始まった連続買収計画を継続した。5月のニュースによると、ノバルティスはさらに10億ドルの前払いで放射性医薬品新興企業を買収する計画だという(訳者注: Mariana Oncology Company を指します)。

ジョンズ・ホプキンス大学医学部の放射線物理学者でラピッドの創設者であるジョージ・スゴロス氏は、「信じられないことだ。突然、世界を席巻した」と語った。 Rapid はボルチモアに本拠を置き、放射性医薬品開発をサポートするソフトウェアおよびイメージング サービスを提供する企業です。同氏は、関心の高まりは放射性医薬品が「がん治療への根本的に異なるアプローチ」を提供するという認識の深まりを反映していると指摘した。

しかし、がんをこれまでとは異なる方法で治療するということは、新しい治療薬が腐る前に製造し、配布するタイミングを正確に調整するなど、特有の一連の課題を克服することを意味します。より広範囲のがんを治療するために治療範囲を拡大するには、新しい殺腫瘍粒子の利用と、より適切な標的の同定も必要となる。

「ここには大きな可能性がある」とサンフランシスコのウェドブッシュ証券（ウェドブッシュ証券）放射性医薬品部門を担当するアナリスト、デイビッド・ニーレンガルテン氏はこう語る。さらに「まだまだ改善の余地はたくさんある」とも付け加えた。

原子力技術の進歩

何十年もの間、放射性ヨウ素が市場に出ている唯一の放射性医薬品でした。このヨウ素は摂取されると甲状腺に吸収され、首腺のがん細胞を破壊するのに役立ちます。この治療法は 1940 年代に開発され、現在でも一般的に使用されています。

しかし、この戦略の標的を定める性質は、他の種類の腫瘍には当てはまりません。

甲状腺は本能的に血液からヨウ素を吸収します。このミネラルは多くの食品中に非放射性の形で存在しており、甲状腺が特定のホルモンを合成するのに必要です。

他のがんには、放射性元素に対して匹敵する親和性はありません。その結果、研究者は自然の生理学的経路を制御するのではなく、腫瘍細胞によって産生される特定のタンパク質を認識して標的とする薬剤を設計する必要がありました。これらの薬剤はさらに、放射性同位元素（核エネルギーを放出する不安定な原子）を悪性腫瘍の部位に直接送達するための標的媒体として設計されています。

上の図は、放射性医薬品の基本原理を示しています。

最初に市場に出たこのような薬剤は、体内の組織の画像を取得するためにのみ使用されていました。これらの製品は、比較的穏やかで寿命の短い同位体を使用して PET スキャンで腫瘍組織を正確に照射し、医師が悪性細胞の位置をより正確にマッピングして診断できるようにします。この革新的なアプローチは、より強力でありながらより致死性の高い放射線療法への道を開き、現在では腫瘍細胞を画像化するだけでなく破壊することを目的としています。

ただし、この戦略が日常的ながん治療で効果を発揮するには時間がかかるでしょう。

放射性同位体と細胞標的分子を組み合わせた最初の市販治療法は、1997 年に米国の規制当局によって承認されたクアドラマットと呼ばれる薬剤でした。腫瘍を縮小させるためではなく、がんによって引き起こされる骨の痛みを和らげるために使用されます。この薬を処方しようとする臨床医はほとんどいません。

今世紀初頭に、リンパ腫を治療するために 2 つの新しい薬が開発されました。どちらの薬も放射性粒子を含み、悪性血液細胞上のタンパク質 CD20 を標的とするように設計されています。(腫瘍マーカー) 。この２つの薬ですが、臨床試験結果は素晴らしく、参加者の大多数で腫瘍が縮小しましたが、臨床現場で広く受け入れられるには苦労しています。どちらの薬剤も、同様にCD20を標的とする非放射性超大作リツキシマブと競合できず、最終的には中止された。現在、どちらの薬も患者は入手できません。

こうした商業上の挫折の後、放射性医薬品への関心は薄れ、関連投資は停滞した。 「当時、製薬会社は 10 フィートのポールを手に持ち、たとえそのポールが鉛でできていたとしても、放射性医薬品には触れませんでした。」放射性医薬品について「彼らは放射性医薬品という考えを絶対に嫌っていました」とバンダー氏は語った。

しかし、ニューヨークのワイル・コーネル医科大学を含め、大学は取り組みを続けている。同大学で40年間勤務し、現在は名誉教授であるニール・H・バンダー氏は、2000年に放射性標識を使用して医療を目的とする研究を始めた。抗体前立腺がんを治療するための薬。

この薬剤は、前立腺特異的膜と呼ばれる前立腺がん細胞の表面にある受容体タンパク質に結合するように設計されています。抗原（PSMA） 。結合すると、それらはこれらの細胞によって取り込まれ、放射性物質を腫瘍細胞の遺伝子コアに直接送達します。(2024年のバンダー医学年次レビューこの治療法と他の PSMA ベースの治療法については、この記事で説明します)。

核種の選択

同じ頃、ヨーロッパの臨床医は、別の標的であるソマトスタチン受容体に対する放射性標識薬の開発を進めました。（ソマトスタチン受容体） 。これらのタンパク質はまれな神経内分泌腫瘍に見られ、腫瘍の増殖を促進するホルモンシグナルを媒介します。研究者らは、放射性同位体を含むホルモン模倣分子がこれらの受容体に結合し、腫瘍を効果的に縮小できることを発見した。

臨床医は、重篤な患者が実験的治療を受けることを可能にする思いやりのある使用プロトコルに基づいて、さまざまな用量の放射能を実験してきました。研究者らはイットリウムやインジウムなどの元素の不安定な同位体を実験し、その後ルテチウムの同位体に焦点を当てました。このレアアース金属は腎臓に優しく、半減期が長いため、製造生産や物流に有利であるため好まれています。ドイツのバート ベルカにあるクリニックでは、10 年間にわたって 1,000 人以上の患者が治療され、典型的な従来の治療と比較して生存率が向上しました。

同時に、いくつかの新興製薬会社が、より広く受け入れられるように規制基盤を構築し始めました。 Advanced Accelerator Applications という会社（AAA）フランスの企業が主導するルテチウム標識薬がランダム化試験に合格し、この治療法が既存の標準治療法と比較して腸腫瘍の進行を大幅に遅らせることが2017年に報告された。ルタセラというブランド名で販売されたこの薬は、すぐにヨーロッパと米国の規制当局から承認を獲得しました。

そこでノバルティス社が注目したのです。スイスの製薬大手は過去にも放射性医薬品に手を出していたが、今は本格的に取り組んでいる。 欧州でルタセラが承認されてから数週間以内に、ノバルティスはすぐにAAAを40億ドル近くで買収する契約を結んだ。 1年後、同社はエンドサイトというインディアナ州の小さな会社を20億ドル以上で買収した。

「まるで誰かがスイッチを入れたようだった」とバンダー氏は語った。

放射線治療薬は、鉛製の容器と裏地付きの箱に特別に梱包し、治療現場まで迅速かつ正確に輸送する必要があります。出典: ノバルティス

ノバルティスはエンドサイト社の買収により、特定の治療困難な進行性前立腺がん患者にとってもノバルティスにとっても、真の変革となるPSMA標的薬を発売した。

この薬を標準治療に追加したランダム化臨床試験では、病気の進行が（病気の進行）治療までの平均期間は 4 か月未満から 8 か月以上へと 2 倍以上に増加し、被験者の寿命は数か月長くなりました。

ルタセラは優れた臨床結果を示しているが、神経内分泌腫瘍は非常にまれであり、この希少性は、ルタセラが業界で「爆弾」として知られるこのクラスの医薬品が切望する年間売上高の基準である10ドルに決して達しない可能性があることを意味していることは注目に値する。（大ヒット） 。対照的に、PSMAを標的とした前立腺薬は、男性の約7人に1人が生涯のうちに前立腺がんと診断される非常に一般的な疾患の治療薬として、2022年に商品名Pluvictoとして承認された。その結果、市場に出てから 2 年も経たないうちに、売上高はわずか 2,000 万ドル手前で「大ヒット」の地位に到達しました。

"ベータ版"

Pluvicto と Lutathera は両方とも、ペプチドと呼ばれる小さなタンパク質配列を中心に構築されています。これらのペプチドは、がん細胞上の標的受容体（前立腺がんのPSMAおよびルタセラのソマトスタチン受容体）に特異的に結合し、不安定なルテチウム同位体の崩壊を通じて放射線を放出します。

これらの薬剤は血流に注入され、遭遇した腫瘍細胞の表面にしっかりと付着するまで体中を循環します。ルテチウム同位体は、これらの標的に固定されると、がんの治療に役立つ 2 種類の放射線を放出します。主な放射線はベータ粒子です。ベータ粒子は腫瘍や周囲の細胞を貫通し、DNA を引き裂いて損傷を引き起こし、最終的には細胞死を引き起こす可能性がある高エネルギー電子です。

このプロセスでは少量のガンマ線も発生します。これにより組織に大きな損傷を与えることはありませんが、医療スタッフは体内の薬物の分布をリアルタイムで追跡できるため、治療の進行状況を監視し、それに応じて戦略を調整することができます。 「エージェントがどこへ行くのかを実際に想像して、より多くの情報を得ることができます」と、カリフォルニア大学サンフランシスコ校の核医学専門家であり、RayzeBio で働いていたトーマス・ホープ氏は述べています。(今年初めに BMS に買収される前)この記事では言及されていないその他の放射性医薬品メーカーも含まれます。

現在臨床試験中の他の多くの治療法でも、放射性ルテチウムやその他のベータ放射性同位体が使用されています。しかし、現在の研究努力と大規模な業界投資は、アルファ放射性同位体をベースにした医薬品にますます移行しつつあります。

アルファ粒子はベータ粒子よりも大きく、より高いエネルギーを持っています。この特性により、それらは二重らせんの破壊、DNA の破壊、および局所的な細胞破壊を同時に引き起こすことができます。カナダのフュージョン・ファーマシューティカルズの創設者兼最高経営責任者（CEO）のジョン・ヴァリアント氏は、「基本的には独房内で爆弾が爆発するようなものだ」と語った。

アルファ粒子のもう 1 つの重要な利点は、侵入距離が限られていることです。通常、それらは約 50 ～ 100 ミクロン、つまり人間の髪の毛の太さ程度しか浸透しません。これは、エネルギーが尽きる前に数ミリメートルの組織を貫通する可能性があるベータ粒子とは対照的です。その結果、アルファ粒子を使用した治療は高度に局所的な効果を達成することができ、近くの健康な細胞への損傷を回避しながら腫瘍組織を破壊します。

アルファ粒子はがん組織をより正確に標的にし、局所的に強力な細胞殺傷特性を有するため、アルファ粒子を使用した放射性医薬品への関心が高まっています。

「アルファ版をリリース」

市場に投入される最初のアルファ放射性医薬品の一部は前立腺特異的膜抗原を標的とする可能性がある（PSMA）前立腺がんの治療に使用されます。開発者らは、これらの薬が最終的にはPluvictoを超えるだろうと楽観視しており、有効性を向上させるための追加機能を追加している。

たとえば、コンバージェントでは、バンダー氏と彼のチームは、アルファ放射性同位体に結合した抗体に基づく大型薬剤を開発中です。そのサイズと複雑さにより、この薬物は腎臓から急速に排泄される傾向があるペプチド薬物よりもはるかに長く体内に留まります。これは、薬剤が標的を見つけて腫瘍細胞を殺すまでにより多くの時間がかかることを意味します。さらに、PSMA に対するアルファ放射性抗体は、ペプチド薬よりも唾液腺への損傷が少ないと考えられ、さらなる安全性の利点を提供する可能性があります。

しかし、テリックス・ファーマシューティカルズは、(オーストラリア、ノースメルボルンに位置) CEOのChris Behrenbruch氏は、アルファ放射能の正確な細胞破壊が必ずしも有益であるとは限らないと考えている。同氏は、放射性ペイロードの選択は病状や、がん治療の標準になりつつある患者が受けている他の併用薬物療法に影響されるべきだと述べた。

臨床医が放射性医薬品と抗腫瘍免疫反応を刺激する他の薬剤を併用する可能性を探求し始める中、ベーレンブルッフ氏は、周囲の組織に何らかの損傷を与えることが実際に有益である可能性があると指摘した。この損傷は、腫瘍と戦う T 細胞を引き寄せるのに役立つからです。 「健康な組織に放射線を照射することほど、免疫システムを刺激するものはありません」と彼は言う。

Telix は現在この仮説を調査しており、ルテチウム標識抗体の臨床試験を実施しています。（この抗体は腎臓がん細胞が産生する酵素を標的とします）体内の T 細胞を活性化するように設計された免疫療法薬と併用します。放射性医薬品は新たな標的を標的とするため、腎臓がん細胞だけでなく健康な胃、膵臓、胆嚢の細胞も標的酵素を産生するため、テリックスの薬剤は巻き添え被害を引き起こす可能性もある。 ベーレンブルッフ氏は、予備試験データは治療が一般に忍容性があることを示していると指摘した。ただし、その安全性を完全に評価するには継続的な研究が必要です。

健康な組織に影響を与えずにがん細胞のみをターゲットにするという特異性の課題は、このケースに限定されません。ドイツ、エッセンの大学病院の核医学専門家、ケン・ハーマン氏は、PSMAとソマトスタチン受容体を除けば、腫瘍細胞によって独自に、または主に発現されるタンパク質の種類はほとんどないと指摘した。 ほとんどの大手製薬会社といくつかの小規模なバイオテクノロジー企業にアドバイスを提供しているハーマン氏は、この選択肢が限られているため、周囲の健康な組織に不必要な損傷を与える治療法に誤って影響を与えることなく、効果的に腫瘍を標的にできる治療法の開発が困難になっていると述べた。

同氏は「全員が新たな目標に取り組んでいるが、どの新たな目標が勝利するのか。まだ分からない」と述べた。

次の画期的なターゲットを見つける競争において、ノバルティスはその道をリードしています。同社は、いくつかの有望ながん選択性タンパク質を標的とする新世代の放射性標識薬剤を開発中で、その一部はすでに臨床評価中であり、その他は初期の発見および検証段階にある。同時に同社は、放射性医薬品の大規模生産専用の新しい施設を世界中に設置し、製造能力を拡大しています。

他の種類の抗がん剤の製造とは異なり、放射性医薬品ではサプライチェーンの問題がよく発生します。ブリストル・マイヤーズ スクイブ社が発見したように、同位体不足により同社は、ブリストル・マイヤーズ スクイブ社が買収したレイゼビオ社が開発した薬剤の第3相試験への患者登録を一時停止せざるを得なくなった。さらに、必要な同位体が入手可能な場合でも、放射性原料は急速に崩壊するため、関連業務は独自の物流システム内で行われなければならず、厳密に定義された時間内に医薬品を確実に届けるために臨床医と製造業者の間で微妙な調整が必要となります。治療効果を確認するために病院に送ってください。

企業は通常、放射性同位体を製造し、それを標的の薬物担体に取り付け、その後使用する薬物を出荷するまでに 2 週間の計画期間を設けています。これは厳密にはカスタムの受注生産モデルではなく、既製の製品でもありません。ノバルティス社で放射線治療薬開発を率いるジーバン・バーク氏は、通常、各線量は「特定の時間、特定の場所で特定の患者のために行われる」と述べている。

2024年初め、ノバルティスはインディアナポリスに1億ドル規模の専用製造施設を開設し、1日あたり数百、場合によっては数千回分のプルビクトを生産する計画だ。それは、ローズ・リーがX線検査を受けた最初のがん患者となった数時間離れたシカゴの電球工場の粗末な設備とは大きく異なっていた。これらの中西部のイノベーションハブから歴史は放射状に広がり、過去の発見を未来の可能性に結びつけます。

この記事は、Elie Dolgin の許可を得て翻訳されています。放射性薬剤は正確にがんを攻撃します。

ノウアブルマガジン。

元のリンク:
https://knowablemagazine.org/content/article/health-disease/2024/cancer-fighting-radiopharmaceuticals-are-takeoff