Nachricht

Die Suche nach Radiopharmazeutika hat einen neuen Weg in der Onkologie eröffnet und verspricht gezielte Behandlungen mit weniger Nebenwirkungen.

Geschrieben von |. Elie Dolgin

Übersetzung |. es schneit

An einem Mittwochmorgen Ende Januar 1896 begann in einer kleinen Glühbirnenfabrik in Chicago eine Frau mittleren Alters namens Rose Lee eine bahnbrechende medizinische Karriere. Sie behandelte es, indem sie eine Röntgenröhre über den Knoten in ihrer linken Brust platzierte und so den hochenergetischen Partikelstrahl in den bösartigen Tumor eindringen ließ.

„So“, schrieb ihr Arzt später, „ohne Sturmhorn, ohne Schlagtrommel war die Röntgentherapie geboren.“

Die Strahlentherapie hat seit ihren Anfängen einen langen Weg zurückgelegt. Die Entdeckung von Radium und anderen radioaktiven Metallen öffnete die Tür zu höheren Dosen der Strahlentherapie, die auf tiefer im Körper liegende Krebsläsionen abzielt. Später wurde es durch die Einführung der Protonentherapie möglich, Partikelstrahlen präzise auf Tumore zu richten, eine Methode, die die Schädigung des umliegenden gesunden Gewebes reduzierte – eine Präzision, die durch Fortschritte in der medizinischen Physik, Computertechnologie und fortschrittlichen Bildgebungstechniken weiter verbessert wurde.

Dies geschah jedoch erst im neuen Jahrtausend mit dem Aufkommen zielgerichteter Radiopharmaka(Auch bekannt als „Nuklearmedizin“) , dieses Gebiet hat nur Präzision auf molekularer Ebene erreicht. Diese Wirkstoffe ähneln infrarotgelenkten Raketen, die dazu bestimmt sind, Krebs zu jagen, indem sie ihre „Atomsprengköpfe“ über die Blutzirkulation direkt an die Tumorstelle abfeuern.

Der Einsatz von Strahlung zur Abtötung von Krebszellen hat eine lange Geschichte. Auf diesem Foto aus dem Jahr 1915 unterzieht sich eine Frau einer „Röntgentherapie“ – dem Einsatz von Röntgenstrahlen zur Behandlung von Epithelzellkrebs im Gesicht. Quelle: WIKIMEDIA COMMONS

Derzeit sind nur wenige Medikamente dieser Art im Handel erhältlich, insbesondere gegen Prostatakrebs, Tumoren mit Ursprung in der Bauchspeicheldrüse und im Magen-Darm-Trakt.Hormon Sekretorische Zelltumoren. Es wird jedoch erwartet, dass diese Zahl noch steigt, da die biopharmazeutische Industrie wieder verstärkt in die Technologie investiert.

Am 4. Juni 2024 schloss AstraZeneca die Übernahme von Fusion Pharmaceuticals, einem radiopharmazeutischen Unternehmen der nächsten Generation, mit einem Transaktionswert von 2,4 Milliarden US-Dollar ab und ist damit das jüngste Schwergewicht in diesem Bereich.Der Wechsel folgt auf Bristol-Myers Squibb(Bristol Myers Squibb, BMS)und Eli Lilly(Eli Lilly)Seitdem haben die beiden Unternehmen in den letzten Monaten ähnliche Transaktionen durchgeführt, bei denen Novartis jeweils mehr als eine Milliarde US-Dollar umfasste(Novartis) Darüber hinaus erwarb das Unternehmen bereits früher mehrere innovative radiopharmazeutische Unternehmen und setzte damit seinen 2018 begonnenen Serienakquisitionsplan fort.Novartis plant laut Nachrichten im Mai die Übernahme eines radiopharmazeutischen Startups für weitere 1 Milliarde US-Dollar an Vorauszahlungen(Anmerkung des Übersetzers: Bezieht sich auf Mariana Oncology Company)。

„Es ist unglaublich. Plötzlich hat es die Welt im Sturm erobert“, sagte George Sgouros, Strahlungsphysiker an der Johns Hopkins University School of Medicine und Gründer von Rapid. Rapid ist ein in Baltimore ansässiges Unternehmen, das Software- und Bildgebungsdienste zur Unterstützung der radiopharmazeutischen Entwicklung anbietet. Er wies darauf hin, dass der Anstieg des Interesses die tiefere Erkenntnis widerspiegele, dass Radiopharmazeutika „einen grundlegend anderen Ansatz zur Krebsbehandlung“ bieten.

Eine andere Behandlung von Krebs erfordert jedoch die Bewältigung einer Reihe einzigartiger Herausforderungen, wie z. B. die Herstellung und die genaue zeitliche Verteilung dieser neuen therapeutischen Medikamente, bevor sie verfallen. Die Ausweitung des Behandlungsspektrums zur Behandlung eines breiteren Spektrums von Krebsarten erfordert auch die Verwendung neuer tumortötender Partikel und die Identifizierung geeigneterer Angriffspunkte.

„Hier liegt großes Potenzial“, sagte Wedbush Securities in San Francisco(Wedbush Securities) sagte David Nierengarten, ein Analyst für den radiopharmazeutischen Sektor. Er fügte hinzu: „Es gibt noch viel Raum für Verbesserungen.“

Fortschritte in der Atomtechnologie

Jahrzehntelang war radioaktives Jod das einzige Radiopharmazeutikum auf dem Markt. Sobald dieses Jod aufgenommen wird, wird es von der Schilddrüse absorbiert, wo es dabei hilft, Krebszellen in der Halsdrüse zu zerstören – eine Behandlungstechnik, die in den 1940er Jahren entwickelt wurde und auch heute noch häufig angewendet wird.

Der zielgerichtete Charakter dieser Strategie gilt jedoch nicht für andere Tumorarten.

Die Schilddrüse nimmt instinktiv Jod aus dem Blut auf. Dieses Mineral kommt in vielen Lebensmitteln in nicht radioaktiver Form vor und wird von der Schilddrüse für die Synthese bestimmter Hormone benötigt.

Andere Krebsarten haben keine vergleichbare Affinität zu radioaktiven Elementen. Daher mussten Forscher Medikamente entwickeln, die bestimmte von Tumorzellen produzierte Proteine ​​erkennen und gezielt angreifen, anstatt natürliche physiologische Wege zu kontrollieren. Diese Medikamente werden dann als gezielte Vehikel weiterentwickelt, die Radioisotope – instabile Atome, die Kernenergie abgeben – direkt an die Stelle bösartiger Tumore transportieren.

Das obige Diagramm zeigt die Grundprinzipien von Radiopharmaka.

Die ersten Medikamente dieser Art, die auf den Markt kamen, dienten ausschließlich dazu, Bilder von Gewebe im Körper zu erhalten. Diese Produkte verwenden relativ milde, kurzlebige Isotope, um Tumorgewebe in PET-Scans präzise zu beleuchten und Ärzten dabei zu helfen, die Position bösartiger Zellen genauer zu bestimmen und Diagnosen zu stellen. Dieser innovative Ansatz ebnet den Weg für stärkere, aber auch tödlichere Strahlentherapien, die nun darauf abzielen, Tumorzellen nicht nur abzubilden, sondern sie zu zerstören.

Allerdings wird es einige Zeit dauern, bis sich diese Strategie in der routinemäßigen Krebsbehandlung bewährt.

Die erste vermarktete Therapie, die ein radioaktives Isotop mit einem auf Zellen gerichteten Molekül kombinierte, war ein Medikament namens Quadramet, das 1997 von den US-Regulierungsbehörden zugelassen wurde. Es wird verwendet, um durch Krebs verursachte Knochenschmerzen zu lindern, nicht um Tumore zu verkleinern. Nur wenige Ärzte sind bereit, dieses Medikament zu verschreiben.

Zu Beginn dieses Jahrhunderts wurden zwei neue Medikamente zur Behandlung von Lymphomen entwickelt. Beide Medikamente enthalten radioaktive Partikel und sollen auf das Protein CD20 auf bösartigen Blutzellen abzielen.(Tumormarker) .Obwohl diese beiden Medikamente sindKlinische Versuche Die Ergebnisse waren ausgezeichnet, wobei die Tumoren bei der überwiegenden Mehrheit der Teilnehmer schrumpften, es war jedoch schwierig, eine breite Akzeptanz in der klinischen Praxis zu erreichen. Keines der beiden Medikamente konnte mit dem nicht radioaktiven Blockbuster Rituximab konkurrieren, der ebenfalls auf CD20 abzielt, und sie wurden schließlich abgesetzt. Heute sind beide Medikamente für Patienten nicht verfügbar.

Nach diesen kommerziellen Rückschlägen ließ das Interesse an Radiopharmazeutika nach und die damit verbundenen Investitionen kamen ins Stocken. „Damals hielten Pharmaunternehmen einen 10-Fuß-Stab in der Hand und rührten kein Radiopharmakon an, selbst wenn dieser Stab aus Blei bestand.“ zu Radiopharmazeutika: „Sie hassten die Idee von Radiopharmaka“, sagte Bander.

Doch die Bemühungen an Universitäten gehen weiter, unter anderem am Weill Cornell Medical College in New York, wo Neil H. Bander, der dort seit 40 Jahren arbeitet und jetzt emeritierter Professor ist, im Jahr 2000 mit der Forschung zur Verwendung radioaktiver Markierungen begannAntikörperMedikamente zur Behandlung von Prostatakrebs.

Die Medikamente sollen an ein Rezeptorprotein auf der Oberfläche von Prostatakrebszellen binden, das als prostataspezifische Membran bezeichnet wirdAntigen(PSMA) .Sobald sie gebunden sind, werden sie von diesen Zellen internalisiert und geben das radioaktive Material direkt an den genetischen Kern der Tumorzellen ab(Bander im Jahr 2024Jährliche Überprüfung der MedizinDiese und andere PSMA-basierte Therapien werden in diesem Artikel besprochen.。

Auswahl des Nuklids

Etwa zur gleichen Zeit machten Kliniker in Europa Fortschritte bei der Entwicklung radioaktiv markierter Medikamente gegen ein anderes Ziel, den Somatostatinrezeptor（Somatostatin-Rezeptor） . Diese Proteine ​​kommen in seltenen neuroendokrinen Tumoren vor und vermitteln hormonelle Signale, die das Tumorwachstum vorantreiben. Forscher fanden heraus, dass hormonähnliche Moleküle, die radioaktive Isotope enthalten, an diese Rezeptoren binden und Tumore effektiv verkleinern können.

Ärzte haben im Rahmen von Compassionate-Use-Protokollen mit unterschiedlichen Radioaktivitätsdosen experimentiert, die es schwerkranken Patienten ermöglichen, experimentelle Behandlungen zu erhalten. Forscher experimentierten mit instabilen Isotopen von Elementen wie Yttrium und Indium und konzentrierten sich später auf Isotope von Lutetium. Dieses Seltenerdmetall ist schonender für die Nieren und hat eine längere Halbwertszeit, was sich positiv auf die Herstellung, Produktion und Logistik auswirkt und daher bevorzugt wird. In einer Klinik in Bad Belka, Deutschland, wurden über ein Jahrzehnt lang mehr als tausend Patienten behandelt und ihre Überlebensraten verbesserten sich im Vergleich zu typischen konventionellen Behandlungen.

Gleichzeitig begannen mehrere junge Pharmaunternehmen damit, die regulatorischen Grundlagen für eine breitere Akzeptanz zu schaffen. Ein Unternehmen namens Advanced Accelerator Applications(AAA) Ein mit Lutetium markiertes Medikament unter der Leitung eines französischen Unternehmens bestand eine randomisierte Studie und berichtete 2017, dass diese Therapie das Fortschreiten von Darmtumoren im Vergleich zu bestehenden Standardbehandlungen deutlich verlangsamte. Das unter dem Markennamen Lutathera vertriebene Medikament erhielt schnell die Zulassung europäischer und US-amerikanischer Aufsichtsbehörden.

Da wurde Novartis aufmerksam. Der Schweizer Pharmariese hat sich in der Vergangenheit bereits mit Radiopharmazeutika beschäftigt, jetzt gibt er Vollgas. Nur wenige Wochen nach der Zulassung von Lutathera in Europa schloss Novartis schnell einen Deal zur Übernahme von AAA für fast 4 Milliarden US-Dollar ab. Ein Jahr später erwarb das Unternehmen für mehr als 2 Milliarden US-Dollar ein kleines Unternehmen aus Indiana namens Endozyten.

„Es war, als hätte jemand einen Schalter umgelegt“, sagte Bander, das Interesse der Industrie an Radiopharmazeutika sei wiederbelebt und auf die Überholspur gebracht worden.

Medikamente zur Strahlentherapie müssen speziell in Bleibehältern und ausgekleideten Kartons verpackt und schnell und präzise zum Behandlungsort transportiert werden. Quelle: NOVARTIS

Mit der Übernahme von Endozyten hat Novartis ein auf PSMA ausgerichtetes Medikament auf den Markt gebracht, das eine echte Wende bedeuten wird – sowohl für Patienten mit bestimmten schwer zu behandelnden fortgeschrittenen Prostatakrebsarten als auch für Novartis.

In einer randomisierten klinischen Studie, in der dieses Medikament zur Standardbehandlung hinzugefügt wurde, kam es zu einem Fortschreiten der Krankheit(Krankheitsprogression)Die durchschnittliche Zeit bis zur Behandlung hat sich mehr als verdoppelt – von weniger als vier Monaten auf mehr als acht Monate – und die Probanden lebten mehrere Monate länger.

Es ist erwähnenswert, dass Lutathera zwar hervorragende klinische Ergebnisse gezeigt hat, neuroendokrine Tumoren jedoch sehr selten sind und diese Knappheit bedeutet, dass Lutathera möglicherweise nie die begehrte Umsatzschwelle von 10 US-Dollar pro Jahr erreichen wird, die diese Medikamentenklasse in der Branche als „Bombe“ bezeichnet.（Blockbuster） . Im Gegensatz dazu wurde das gegen PSMA gerichtete Prostatamedikament im Jahr 2022 unter dem Markennamen Pluvicto zur Behandlung einer sehr häufigen Erkrankung zugelassen – etwa jeder siebte Mann wird im Laufe seines Lebens damit diagnostiziert. Das Ergebnis war, dass der Umsatz in weniger als zwei Jahren auf dem Markt nur 20 Millionen US-Dollar betrug, um den Status eines „Blockbusters“ zu erreichen.

"Betaversion"

Sowohl Pluvicto als auch Lutathera basieren auf kleinen Proteinsequenzen, die als Peptide bezeichnet werden. Diese Peptide binden spezifisch an Zielrezeptoren auf Krebszellen – PSMA bei Prostatakrebs und Somatostatinrezeptoren bei Lutathera – und setzen Strahlung durch den Zerfall instabiler Lutetiumisotope frei.

Diese Medikamente werden in den Blutkreislauf injiziert und zirkulieren im Körper, bis sie fest an der Oberfläche der Tumorzellen haften, auf die sie treffen. Sobald das Lutetium-Isotop auf diesen Zielen immobilisiert ist, setzt es zwei Arten von Strahlung frei, die bei der Behandlung von Krebs helfen können. Bei der Hauptstrahlung handelt es sich um Beta-Partikel, bei denen es sich um hochenergetische Elektronen handelt, die in Tumore und umliegende Zellen eindringen, die DNA zerreißen und Schäden verursachen können, die letztendlich den Zelltod auslösen.

Bei dem Verfahren entstehen auch geringe Mengen an Gammastrahlen, die keine große Gewebeschädigung verursachen, es dem medizinischen Personal jedoch ermöglichen, die Verteilung von Medikamenten im Körper in Echtzeit zu verfolgen, den Behandlungsfortschritt zu überwachen und Strategien entsprechend anzupassen. „Man kann sich tatsächlich vorstellen, wohin der Wirkstoff geht, und weitere Informationen erhalten“, sagte Thomas Hope, ein Nuklearmedizinexperte an der University of California in San Francisco, der für RayzeBio arbeitete.(Bevor es Anfang des Jahres von BMS übernommen wurde)und andere radiopharmazeutische Hersteller, die in diesem Artikel nicht erwähnt werden.

Viele andere Behandlungen, die sich derzeit in klinischen Studien befinden, verwenden ebenfalls radioaktives Lutetium und andere betaradioaktive Isotope. Aktuelle Forschungsbemühungen und erhebliche Investitionen der Industrie verlagern sich jedoch zunehmend auf Medikamente, die auf alpharadioaktiven Isotopen basieren.

Alphateilchen sind größer und haben eine höhere Energie als Betateilchen. Diese Eigenschaft ermöglicht es ihnen, gleichzeitig die Doppelhelix zu zerstören, die DNA zu zerstören und eine lokale Zellzerstörung zu verursachen. „Es ist im Grunde wie eine Bombe, die in der Zelle explodiert“, sagte John Valliant, Gründer und CEO von Fusion Pharmaceuticals in Kanada.

Ein weiterer wesentlicher Vorteil von Alphateilchen ist ihre begrenzte Eindringweite. Sie dringen typischerweise nur etwa 50 bis 100 Mikrometer ein – ungefähr so ​​dick wie ein menschliches Haar. Dies steht im Gegensatz zu Beta-Partikeln, die mehrere Millimeter Gewebe durchdringen können, bevor ihnen die Energie ausgeht. Dadurch können Therapien mit Alpha-Partikeln stark lokalisierte Effekte erzielen: Sie zerstören Tumorgewebe und vermeiden gleichzeitig eine Schädigung benachbarter gesunder Zellen.

Es besteht ein wachsendes Interesse an Radiopharmazeutika, die Alpha-Partikel verwenden, da Alpha-Partikel Krebsgewebe präziser angreifen können und stärkere lokalisierte zelltötende Eigenschaften haben.

„Alpha-Version veröffentlichen“

Einige der ersten Alpha-Radiopharmazeutika, die auf den Markt kommen, zielen möglicherweise auf das Prostata-spezifische Membranantigen ab(PSMA) Zur Behandlung von Prostatakrebs. Die Entwickler sind optimistisch, dass diese Medikamente Pluvicto irgendwann übertreffen werden, und fügen zusätzliche Funktionen hinzu, um die Wirksamkeit zu verbessern.

Bei Convergent entwickeln Bander und sein Team beispielsweise ein großes Medikament, das auf Antikörpern basiert, die an ein radioaktives Alpha-Isotop gebunden sind. Aufgrund seiner Größe und Komplexität verbleibt das Medikament viel länger im Körper als Peptidarzneimittel, die dazu neigen, schnell über die Nieren ausgeschieden zu werden. Das bedeutet, dass das Medikament mehr Zeit hat, sein Ziel zu finden und die Tumorzellen abzutöten. Darüber hinaus scheinen Alpha-Radioantikörper gegen PSMA die Speicheldrüsen weniger zu schädigen als Peptidmedikamente, was einen potenziellen zusätzlichen Sicherheitsvorteil darstellt.

Allerdings Telix Pharmaceuticals(Sitz in North Melbourne, Australien) CEO Chris Behrenbruch glaubt, dass die gezielte Zellzerstörung durch Alpha-Radioaktivität nicht immer vorteilhaft ist. Er sagte, die Wahl der radioaktiven Ladung sollte vom Krankheitszustand und anderen Kombinationsmedikamententherapien beeinflusst werden, die der Patient erhält, die zum Standard in der Krebsbehandlung werden.

Während Ärzte beginnen, das Potenzial der Kombination von Radiopharmazeutika mit anderen Arzneimitteln zu erforschen, die die Anti-Tumor-Immunreaktion stimulieren, stellte Behrenbruch fest, dass eine gewisse Schädigung des umgebenden Gewebes tatsächlich von Vorteil sein könnte. Denn dieser Schaden hilft, tumorbekämpfende T-Zellen anzulocken. „Nichts reizt Ihr Immunsystem mehr als die Bestrahlung von gesundem Gewebe“, sagte er.

Telix untersucht diese Hypothese derzeit und führt klinische Studien mit einem Lutetium-markierten Antikörper durch(Der Antikörper zielt auf ein Enzym ab, das von Nierenkrebszellen produziert wird) Wird in Verbindung mit einem Immuntherapeutikum zur Aktivierung von T-Zellen im Körper verwendet. Da das Radiopharmazeutikum auf ein neues Ziel abzielt, kann das Medikament von Telix auch Kollateralschäden verursachen, da nicht nur Nierenkrebszellen, sondern auch gesunde Magen-, Bauchspeicheldrüsen- und Gallenblasenzellen das Zielenzym produzieren. Behrenbruch wies darauf hin, dass vorläufige Studiendaten zeigten, dass die Behandlung im Allgemeinen verträglich sei. Es sind jedoch weitere Forschungsarbeiten erforderlich, um die Sicherheit vollständig zu bewerten.

Die Herausforderung der Spezifität – nur auf Krebszellen abzuzielen, ohne gesundes Gewebe zu beeinträchtigen – ist nicht auf diesen Fall beschränkt. Ken Herrmann, Nuklearmediziner am Universitätsklinikum Essen, wies darauf hin, dass es außer PSMA und Somatostatinrezeptoren nur sehr wenige Arten von Proteinen gibt, die ausschließlich oder hauptsächlich von Tumorzellen exprimiert werden. Herrmann, der die meisten großen Pharmaunternehmen sowie mehrere kleinere Biotech-Unternehmen berät, sagte, dass diese begrenzte Auswahl die Entwicklung von Behandlungen erschwert, mit denen Tumore wirksam bekämpft werden können, ohne dass das umgebende gesunde Gewebe unbeabsichtigt beeinträchtigt wird.

„Jeder arbeitet an neuen Zielen“, sagte er, „aber welche neuen Ziele werden gewinnen? Wir wissen es noch nicht.“

Im Wettlauf um das nächste bahnbrechende Ziel ist Novartis führend. Das Unternehmen entwickelt eine neue Generation radioaktiv markierter Medikamente, die auf mehrere vielversprechende krebsselektive Proteine ​​abzielen, von denen sich einige bereits in der klinischen Prüfung befinden und andere sich in frühen Entdeckungs- und Validierungsstadien befinden. Gleichzeitig erweitert das Unternehmen seine Produktionskapazitäten mit neuen Anlagen auf der ganzen Welt, die sich der Massenproduktion von Radiopharmazeutika widmen.

Anders als bei der Herstellung anderer Arten von Krebsmedikamenten kommt es bei Radiopharmaka häufig zu Problemen in der Lieferkette. Wie Bristol-Myers Squibb herausfand, war das Unternehmen aufgrund eines Isotopenmangels gezwungen, die Patientenrekrutierung für eine Phase-3-Studie mit einem Medikament auszusetzen, das von Rayzebio, einem von Bristol-Myers Squibb übernommenen Unternehmen, entwickelt wurde. Selbst wenn die notwendigen Isotope verfügbar sind, müssen die damit verbundenen Vorgänge aufgrund des schnellen Zerfalls radioaktiver Rohstoffe innerhalb eines einzigartigen Logistiksystems ablaufen, das eine sorgfältige Koordination zwischen Klinikern und Herstellern erfordert, um sicherzustellen, dass die Medikamente innerhalb einer genau definierten Zeit geliefert werden Schicken Sie es ins Krankenhaus, um die heilende Wirkung sicherzustellen.

Unternehmen haben in der Regel ein zweiwöchiges Planungsfenster, in dem sie das radioaktive Isotop herstellen, es an einen gezielten Arzneimittelträger anbringen und das Arzneimittel dann zur Verwendung versenden. Dabei handelt es sich nicht gerade um ein maßgeschneidertes Modell; es handelt sich auch nicht um ein Produkt von der Stange. Es liegt irgendwo dazwischen, sagt Jeevan Virk, der bei Novartis die Entwicklung von Strahlentherapeutika leitet. Jede Dosis wird typischerweise „für einen bestimmten Patienten zu einem bestimmten Zeitpunkt an einem bestimmten Ort hergestellt“.

Anfang 2024 eröffnete Novartis eine eigene Produktionsanlage im Wert von 100 Millionen US-Dollar in Indianapolis, wo Hunderte oder sogar Tausende Dosen Pluvicto pro Tag hergestellt werden sollen. Es war weit entfernt von den einfachen Anlagen einer Glühbirnenfabrik in Chicago, ein paar Stunden entfernt, wo Rose Lee als erste Krebspatientin geröntgt wurde. Von diesen Innovationszentren im Mittleren Westen strahlt die Geschichte aus und verbindet die Entdeckungen der Vergangenheit mit den Möglichkeiten der Zukunft.

Dieser Artikel wurde mit Genehmigung von Elie Dolgin übersetzt: Radioaktive Medikamente bekämpfen Krebs mit Präzision.

Knowable-Magazin.

Ursprünglicher Link:
https://knowablemagazine.org/content/article/health-disease/2024/cancer-fighting-radiopharmaceuticals-are-take-off