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방사성 의약품에 대한 연구는 종양학에서 새로운 길을 열었고 부작용이 적은 표적 치료법을 약속했습니다.

작성자: 엘리 돌진

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1896년 1월 말 어느 수요일 아침, 시카고의 작은 전구 공장에서 로즈 리(Rose Lee)라는 중년 여성이 선구적인 의료 경력의 시작이 되었습니다. 그녀는 왼쪽 가슴의 덩어리 위에 엑스레이 튜브를 배치하여 고에너지 입자 빔이 악성 종양을 관통하도록 하여 치료했습니다.

나중에 그녀의 의사는 이렇게 썼습니다. “폭풍우 소리도 없고, 북소리도 없이 엑스레이 치료법이 탄생했습니다.”

방사선 치료는 연구 초기부터 많은 발전을 이루었습니다. 라듐 및 기타 방사성 금속의 발견으로 인해 신체 깊숙한 곳의 암 병변을 대상으로 하는 더 높은 용량의 방사선 요법이 가능해졌습니다. 나중에 양성자 치료가 도입되면서 입자 빔을 종양에 정확하게 전달할 수 있게 되었는데, 이 방법은 주변의 건강한 조직에 대한 손상을 줄이는 방법이었습니다. 의학 물리학, 컴퓨터 기술 및 첨단 영상 기술의 발전으로 정밀도가 더욱 향상되었습니다.

그러나 새천년이 되어서야 표적 방사성 의약품의 출현으로("핵의학"이라고도 함) , 이 분야는 분자 수준의 정밀도만을 달성했습니다. 이러한 물질은 암을 사냥하도록 설계된 적외선 유도 미사일과 같으며 혈액 순환을 통해 "핵탄두"를 종양 부위에 직접 전달합니다.

암세포를 죽이기 위해 방사선을 사용하는 것은 오랜 역사를 가지고 있습니다. 1915년에 촬영된 이 사진에서 한 여성은 "엑스레이 요법"을 받고 있습니다. 엑스레이를 사용하여 얼굴의 상피세포암을 치료하는 것입니다. 출처: 위키미디어 공용

현재 이러한 유형의 약물 중 일부만이 시판되고 있으며, 특히 전립선암, 췌장에서 발생하는 종양 및 위장관의 경우 더욱 그렇습니다.호르몬 분비 세포 종양. 그러나 바이오제약 산업이 이 기술에 막대한 투자를 재개함에 따라 그 숫자는 더욱 늘어날 것으로 예상됩니다.

2024년 6월 4일, AstraZeneca는 거래 가치 24억 달러에 차세대 방사성 의약품 회사인 Fusion Pharmaceuticals 인수를 완료하여 이 분야에 합류한 가장 최근의 유력 기업이 되었습니다.이러한 움직임은 Bristol-Myers Squibb의 뒤를 이어 이루어졌습니다.（브리스톨 마이어스 스퀴브, BMS）그리고 엘리 릴리（엘리 릴리）그 이후로 두 회사는 최근 몇 달 동안 각각 10억 달러가 넘는 유사한 거래를 성사시켰습니다.（노바티스） 또한 앞서 여러 혁신적인 방사성 의약품 기업을 인수해 2018년부터 시작된 연쇄 인수 계획을 이어가고 있다.5월 뉴스에 따르면 노바티스는 선불금 10억 달러를 더 들여 방사성 의약품 스타트업을 인수할 계획이라고 합니다.(역자 주: Mariana Oncology Company를 지칭함)。

존스 홉킨스 의과대학 방사선 물리학자이자 Rapid 창립자인 조지 스구로스(George Sgouros)는 "놀라운 일이다. 갑자기 전 세계를 휩쓸었다"고 말했다. Rapid는 볼티모어에 본사를 두고 방사성 의약품 개발을 지원하는 소프트웨어 및 이미징 서비스를 제공하는 회사입니다. 그는 관심의 급증은 방사성 의약품이 "암 치료에 근본적으로 다른 접근 방식"을 제공한다는 더 깊은 인식을 반영한다고 지적했습니다.

그러나 암을 다르게 치료한다는 것은 이러한 새로운 치료제가 부패하기 전에 제조하고 정확한 유통 시기를 정하는 것과 같은 고유한 일련의 과제를 극복하는 것을 의미합니다. 더 넓은 범위의 암을 치료하기 위해 치료 범위를 확장하려면 새로운 종양 살해 입자를 활용하고 더 적합한 표적을 식별해야 합니다.

'여기에는 큰 잠재력이 있다', 샌프란시스코의 Wedbush Securities（웨드부시증권） 방사성 의약품 부문을 담당하는 분석가인 David Nierengarten은 말했습니다. 이어 “아직 개선의 여지가 많다”고 덧붙였다.

원자력 기술의 발전

수십 년 동안 방사성 요오드는 시장에서 유일한 방사성 의약품이었습니다. 이 요오드는 일단 섭취되면 갑상선에 흡수되어 목선의 암세포를 파괴하는 데 도움이 됩니다. 이 치료 기술은 1940년대에 개발되어 오늘날에도 여전히 일반적으로 사용됩니다.

그러나 이 전략의 표적화 특성은 다른 유형의 종양에는 적용되지 않습니다.

갑상선은 본능적으로 혈액에서 요오드를 흡수합니다. 이 미네랄은 많은 식품에 비방사성 형태로 존재하며 갑상선이 특정 호르몬을 합성하는 데 필요합니다.

다른 암은 방사성 원소에 대해 비슷한 친화력을 가지고 있지 않습니다. 결과적으로 연구자들은 자연적인 생리학적 경로를 제어하기보다는 종양 세포에서 생성된 특정 단백질을 인식하고 표적으로 삼는 약물을 설계해야 했습니다. 그런 다음 이러한 약물은 방사성 동위원소(핵에너지를 방출하는 불안정한 원자)를 악성 종양 부위에 직접 전달하는 표적 운반체로 추가로 설계됩니다.

위의 다이어그램은 방사성 의약품의 기본 원리를 보여줍니다.

시장에 출시된 최초의 약물은 신체 조직의 이미지를 얻는 데에만 사용되었습니다. 이들 제품은 상대적으로 약하고 수명이 짧은 동위원소를 사용하여 PET 스캔에서 종양 조직을 정확하게 조명함으로써 의사가 악성 세포의 위치를 ​​보다 정확하게 파악하고 진단을 내릴 수 있도록 돕습니다. 이 혁신적인 접근 방식은 이제 종양 세포의 영상화뿐만 아니라 파괴를 목표로 하는 더욱 강력하면서도 치명적인 방사선 치료의 길을 열었습니다.

그러나 이 전략이 일상적인 암 치료에서 입증되려면 시간이 걸릴 것입니다.

방사성 동위원소와 세포 표적 분자를 결합한 최초의 시판 치료법은 1997년 미국 규제 당국의 승인을 받은 Quadramet이라는 약물이었습니다. 종양을 축소시키는 것이 아니라 암으로 인한 뼈 통증을 완화하는 데 사용됩니다. 이 약을 처방하려는 임상의는 거의 없습니다.

금세기 초에 림프종을 치료하기 위해 두 가지 신약이 개발되었습니다. 두 약물 모두 방사성 입자를 포함하고 있으며 악성 혈액 세포의 CD20 단백질을 표적으로 삼도록 설계되었습니다.(종양 표지자) .비록 이 두 약은임상 시험 결과는 훌륭했고 대다수의 참가자에서 종양이 줄어들었지만 임상 실습에서 널리 수용되는 데 어려움을 겪었습니다. 두 약물 모두 CD20을 표적으로 하는 비방사성 블록버스터 리툭시맙과 경쟁할 수 없어 결국 중단되었습니다. 오늘날 두 약물 모두 환자에게 제공되지 않습니다.

이러한 상업적 좌절 이후 방사성 의약품에 대한 관심이 줄어들고 관련 투자도 정체되었습니다. "당시에는 제약회사들이 10피트 길이의 막대를 손에 쥐고 있었고, 비록 그 막대가 납으로 만들어졌다고 해도 방사성 의약품에는 손을 대지 않았습니다." Convergent Therapeutics의 창립자이자 수석 과학자인 Neil H. "그들은 방사성 의약품에 대한 아이디어를 절대적으로 싫어했습니다"라고 Bander는 말했습니다.

그러나 뉴욕의 웨일 코넬 의과대학(Weill Cornell Medical College)에서 40년 동안 근무했으며 현재 명예교수인 Neil H. Bander를 포함하여 대학들은 계속해서 연구를 진행하고 있으며 2000년에 방사성 라벨을 사용하여항독소전립선암 치료용 약물.

이 약물은 전립선 특이적 막이라고 불리는 전립선암 세포 표면의 수용체 단백질에 결합하도록 설계되었습니다.항원（PSMA） .일단 결합되면, 이들은 이들 세포에 의해 내부화되어 방사성 물질을 종양 세포의 유전적 핵으로 직접 전달합니다.(2024년 밴더의학 연차 검토이 치료법과 다른 PSMA 기반 치료법은 이 기사에서 논의됩니다.)。

핵종의 선택

같은 시기에 유럽의 임상의들은 또 다른 표적인 소마토스타틴 수용체에 대한 방사성 표지 약물 개발에 진전을 이루었습니다.（소마토스타틴 수용체） . 이 단백질은 희귀한 신경내분비 종양에서 발견되며 종양 성장을 촉진하는 호르몬 신호를 중재합니다. 연구자들은 방사성 동위원소를 함유한 호르몬 모방 분자가 이러한 수용체에 결합하여 종양을 효과적으로 축소시킬 수 있음을 발견했습니다.

임상의들은 중증 환자가 실험적 치료를 받을 수 있도록 동정적 사용 프로토콜에 따라 다양한 용량의 방사능을 실험해 왔습니다. 연구자들은 이트륨 및 인듐과 같은 원소의 불안정한 동위원소를 실험했고 나중에는 루테튬 동위원소에 중점을 두었습니다. 이 희토류 금속은 신장에 더 순하고 반감기가 길어 제조업 생산과 물류에 유리해 선호된다. 독일 바트벨카(Bad Belka)의 한 클리닉에서는 10년에 걸쳐 천 명 이상의 환자가 치료를 받았으며, 이들의 생존율은 일반적인 기존 치료법에 비해 향상되었습니다.

동시에 몇몇 신생 제약회사들은 더 폭넓은 수용을 위한 규제 기반을 구축하기 시작했습니다. Advanced Accelerator Application이라는 회사입니다.（AAA） 프랑스 회사가 주도하는 루테튬 표시 약물은 무작위 임상시험을 통과했으며, 2017년 이 치료법이 기존 표준 치료법에 비해 장 종양의 진행을 현저히 늦추는 것으로 보고됐다. Lutathera라는 브랜드 이름으로 판매되는 이 약은 유럽과 미국 규제 당국으로부터 빠르게 승인을 받았습니다.

그때 노바티스가 주목했습니다. 스위스의 거대 제약회사는 과거에 방사성 의약품에 손을 대었지만 지금은 최대의 속도로 나아가고 있습니다. 유럽에서 Lutathera의 승인을 받은 지 몇 주 만에 Novartis는 약 40억 달러에 AAA를 인수하는 계약을 신속하게 체결했습니다. 1년 후, 엔도사이트(Endocyte)라는 작은 인디애나 회사를 20억 달러 이상에 인수했습니다.

Bander는 "누군가가 스위치를 누른 것과 같았습니다."라고 말했습니다. 방사성 의약품에 대한 업계의 관심이 되살아났고 곧바로 빠른 속도로 진행되었습니다.

방사선치료용 의약품은 납용기와 안감이 있는 상자에 특수 포장하여 치료현장까지 빠르고 정확하게 운반되어야 합니다. 출처: 노바티스

노바티스는 Endocyte 인수를 통해 치료가 어려운 특정 진행성 전립선암 환자와 노바티스 모두에게 진정한 판도를 바꿀 PSMA 표적 약물을 출시했습니다.

표준치료에 이 약을 추가한 무작위 임상시험에서 질병의 진행이(질병의 진행)치료 전 평균 시간은 4개월 미만에서 8개월 이상으로 두 배 이상 늘어났으며, 대상자는 몇 개월 더 오래 살았습니다.

Lutathera는 우수한 임상 결과를 보여주었지만 신경내분비 종양은 매우 드물며 이러한 희소성은 Lutathera가 업계에서 "폭탄"으로 알려진 탐나는 연간 판매 기준점인 10달러에 도달하지 못할 수 있음을 의미합니다.(블록버스터) . 이와 대조적으로 PSMA를 표적으로 삼는 전립선 약물은 플루빅토(Pluvicto)라는 브랜드로 2022년 승인을 받아 남성 7명 중 약 1명이 일생 동안 이 질환을 진단받게 됩니다. 그 결과, 시장에 출시된 지 2년도 채 되지 않아 매출이 2천만 달러에 불과해 "블록버스터" 수준에 도달했습니다.

"베타 버전"

Pluvicto와 Lutathera는 모두 펩타이드라고 불리는 작은 단백질 서열을 중심으로 만들어졌습니다. 이 펩타이드는 암세포의 표적 수용체(전립선암의 PSMA, 루타테라의 소마토스타틴 수용체)에 특이적으로 결합하고 불안정한 루테튬 동위원소의 붕괴를 통해 방사선을 방출합니다.

이 약물은 혈류로 주입되어 마주친 종양 세포 표면에 단단히 부착될 때까지 몸 전체를 순환합니다. 이러한 표적에 고정되면 황체 동위원소는 암 치료에 도움이 될 수 있는 두 가지 유형의 방사선을 방출합니다. 주요 방사선은 종양과 주변 세포에 침투하여 DNA를 찢어 손상을 입히고 궁극적으로 세포 사멸을 유발할 수 있는 고에너지 전자인 베타 입자입니다.

또한 이 과정에서 소량의 감마선이 생성되므로 조직 손상이 크지 않지만 의료진이 체내 약물 분포를 실시간으로 추적할 수 있어 치료 진행 상황을 모니터링하고 그에 따른 전략을 조정할 수 있습니다. RayzeBio에서 근무했으며 캘리포니아 대학교 샌프란시스코 캠퍼스의 핵의학 전문가인 Thomas Hope는 "실제로 에이전트가 어디로 가는지 상상하고 더 많은 정보를 얻을 수 있습니다"라고 말했습니다.(올해 초 BMS에 인수되기 전)이 기사에 언급되지 않은 기타 방사성 의약품 제조업체.

현재 임상 시험 중인 다른 많은 치료법에서도 방사성 루테튬 및 기타 베타 방사성 동위원소를 사용합니다. 그러나 현재의 연구 노력과 상당한 산업 투자는 알파 방사성 동위원소 기반 약물로 점점 더 옮겨가고 있습니다.

알파 입자는 베타 입자보다 크고 에너지도 높습니다. 이러한 특성을 통해 이중 나선을 파괴하고 DNA를 파괴하며 국소 세포 파괴를 동시에 일으킬 수 있습니다. 캐나다 Fusion Pharmaceuticals의 설립자이자 CEO인 John Valliant는 "이것은 기본적으로 세포 내부에서 폭탄이 터지는 것과 같습니다."라고 말했습니다.

알파 입자의 또 다른 주요 장점은 제한된 침투 거리입니다. 일반적으로 이 물질은 대략 인간 머리카락 굵기인 약 50~100 마이크론 정도만 침투합니다. 이는 에너지가 고갈되기 전에 조직의 수 밀리미터를 관통할 수 있는 베타 입자와는 대조적입니다. 결과적으로 알파 입자를 사용하는 치료법은 매우 국소적인 효과를 얻을 수 있습니다. 즉, 근처의 건강한 세포에 대한 손상을 피하면서 종양 조직을 파괴합니다.

알파 입자를 사용하는 방사성 의약품에 대한 관심이 높아지고 있는 이유는 알파 입자가 암 조직을 보다 정확하게 표적으로 삼을 수 있고 더 강력하고 국소적인 세포 사멸 특성을 가질 수 있기 때문입니다.

"알파 버전 출시"

시장에 출시된 최초의 알파 방사성 의약품 중 일부는 전립선 특이 막 항원을 표적으로 삼을 수 있습니다.（PSMA） 전립선암 치료에 사용됩니다. 개발자들은 이들 약물이 결국 Pluvicto를 능가할 것이라고 낙관하고 있으며 효능을 향상시키기 위해 추가 기능을 추가하고 있습니다.

예를 들어 Convergent에서 Bander와 그의 팀은 알파 방사성 동위원소에 연결된 항체를 기반으로 하는 대규모 약물을 개발하고 있습니다. 이 약물은 크기와 복잡성으로 인해 신장에서 빠르게 배설되는 경향이 있는 펩타이드 약물보다 체내에 훨씬 오랫동안 남아 있습니다. 이는 약물이 표적을 찾고 종양 세포를 죽이는 데 더 많은 시간을 갖는다는 것을 의미합니다. 또한 PSMA에 대한 알파 방사성 항체는 펩타이드 약물보다 타액선에 덜 손상을 주는 것으로 나타나 잠재적인 추가적인 안전성 이점을 제공합니다.

하지만 텔릭스제약은(호주 노스 멜버른에 위치) CEO Chris Behrenbruch는 알파 방사능의 정확한 세포 파괴가 항상 유익한 것은 아니라고 믿습니다. 그는 방사성 탑재량의 선택은 암 치료의 표준이 되고 있는 질병 상태와 환자가 받고 있는 기타 복합 약물 치료법에 의해 영향을 받아야 한다고 말했습니다.

임상의들이 항종양 면역 반응을 자극하는 다른 약물과 방사성 의약품을 결합하는 가능성을 탐구하기 시작하면서 Behrenbruch는 주변 조직에 약간의 손상을 입히는 것이 실제로 유익할 수 있다고 지적했습니다. 이러한 손상은 종양과 싸우는 T 세포를 유인하는 데 도움이 되기 때문입니다. “건강한 조직에 방사선이 방출되는 것보다 면역체계를 자극하는 것은 없습니다.”라고 그는 말했습니다.

Telix는 현재 루테튬 표지 항체에 대한 임상 시험을 진행하면서 이 가설을 탐구하고 있습니다.(신장암 세포가 생산하는 효소를 표적으로 하는 항체) 체내 T세포를 활성화하도록 고안된 면역치료제와 함께 사용됩니다. 방사성의약품은 새로운 표적을 타깃으로 하기 때문에 텔릭스의 약물은 신장암 세포뿐 아니라 건강한 위, 췌장, 담낭 세포에서도 표적 효소를 생산해 부수적 손상을 일으킬 가능성도 있다. Behrenbruch는 예비 시험 데이터에 따르면 치료가 일반적으로 견딜 수 있는 것으로 나타났습니다. 그러나 안전성을 완전히 평가하려면 지속적인 연구가 필요합니다.

건강한 조직에 영향을 주지 않고 암세포만 표적으로 삼는 특이성의 문제는 이 사례에만 국한되지 않습니다. 독일 에센 대학병원 핵의학 전문가인 켄 헤르만(Ken Herrmann)은 PSMA와 소마토스타틴 수용체를 제외하고는 종양세포에서 유일하게 또는 주로 발현되는 단백질 유형이 거의 없다고 지적했다. 대부분의 주요 제약회사와 여러 소규모 생명공학 회사에 자문을 제공하는 Herrmann은 이러한 제한된 선택이 주변의 건강한 조직에 부주의하게 영향을 주지 않고 불필요한 해를 끼치는 치료법에 영향을 주지 않고 효과적으로 종양을 표적으로 삼을 수 있는 치료법의 개발을 복잡하게 만든다고 말했습니다.

"모두가 새로운 목표를 위해 노력하고 있습니다. 하지만 어떤 새로운 목표가 성공할 수 있을까요? 아직은 알 수 없습니다."

다음 획기적인 목표를 찾기 위한 경쟁에서 노바티스가 선두를 달리고 있습니다. 이 회사는 여러 가지 유망한 암 선택적 단백질을 표적으로 하는 차세대 방사성 표지 약물을 개발하고 있으며, 그 중 일부는 이미 임상 평가 단계에 있고 다른 일부는 초기 발견 및 검증 단계에 있습니다. 동시에 회사는 방사성의약품의 대규모 생산을 전담하는 전 세계의 새로운 시설을 통해 제조 역량을 확장하고 있습니다.

다른 유형의 항암제 생산과 달리 방사성 의약품의 공급망 문제는 일반적입니다. Bristol-Myers Squibb이 발견한 바와 같이 동위원소 부족으로 인해 회사는 Bristol-Myers Squibb이 인수한 회사인 Rayzebio가 개발한 약물의 3상 시험에서 환자 등록을 중단해야 했습니다. 또한, 필요한 동위원소가 있더라도 방사성 원료의 급속한 붕괴로 인해 관련 작업은 고유한 물류 시스템 내에서 운영되어야 하며, 엄격하게 정의된 시간 내에 약물이 배송되도록 임상의와 제조업체 간의 섬세한 조정이 필요합니다. 창을 통해 병원에 보내 치료 효과를 확인하세요.

회사는 일반적으로 방사성 동위원소를 제조하고 이를 표적 약물 운반체에 부착한 다음 사용할 약물을 배송하는 2주의 계획 기간을 갖습니다. 이는 정확히 맞춤 제작된 주문형 모델이 아니며 기성품도 아닙니다. 노바티스에서 방사선 치료 약물 개발을 이끌고 있는 지반 버크(Jeevan Virk)는 "각 용량은 일반적으로 "특정 시간, 특정 장소에서 특정 환자를 위해 만들어진다"고 말합니다.

2024년 초, 노바티스는 인디애나폴리스에 1억 달러 규모의 전용 제조 시설을 열었고, 이곳에서 하루에 수백 또는 수천 도스의 플루빅토를 생산할 계획입니다. 로즈 리(Rose Lee)가 최초로 엑스레이 촬영을 받은 암 환자가 된 시카고 전구 공장의 조악한 시설과는 전혀 다른 모습이었습니다. 이러한 중서부 혁신 허브에서 역사는 빛을 발하며 과거의 발견을 미래의 가능성과 연결합니다.

이 기사는 Elie Dolgin의 허가를 받아 번역되었습니다. 방사성 약물은 암을 정확하게 공격합니다.

노노블 매거진.

원본 링크:
https://knowablemagazine.org/content/article/health-disease/2024/cancer-fighting-radiopharmaceuticals-are-take-off