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A busca por radiofármacos abriu um novo caminho na oncologia, prometendo tratamentos direcionados e com menos efeitos colaterais.

Escrito por Elie Dolgin

Tradução | nevando

Numa manhã de quarta-feira, no final de janeiro de 1896, em uma pequena fábrica de lâmpadas em Chicago, uma mulher de meia-idade chamada Rose Lee deu início a uma carreira médica pioneira. Ela o tratou colocando um tubo de raios X sobre o nódulo no seio esquerdo, permitindo que o feixe de partículas de alta energia penetrasse no tumor maligno.

“Então”, escreveu seu médico mais tarde, “sem uma buzina de tempestade, sem um tambor batendo, nasceu a terapia de raios X”.

A radioterapia percorreu um longo caminho desde os primeiros dias de exploração. A descoberta do rádio e de outros metais radioativos abriu a porta para doses mais altas de radioterapia visando lesões cancerígenas mais profundas no corpo. Mais tarde, a introdução da terapia de prótons tornou possível direcionar com precisão feixes de partículas para os tumores, um método que reduziu os danos ao tecido saudável circundante – uma precisão que foi ainda melhorada pelos avanços na física médica, na tecnologia de computadores e nas técnicas avançadas de imagem.

Mas foi só no novo milénio que, com o advento dos radiofármacos direccionados(Também conhecidas como "drogas nucleares") , este campo alcançou apenas precisão de nível molecular. Estes agentes são como mísseis guiados por infravermelhos concebidos para caçar o cancro, entregando as suas “ogivas nucleares” directamente ao local do tumor através da circulação sanguínea.

O uso de radiação para matar células cancerígenas tem uma longa história. Nesta foto de 1915, uma mulher é submetida a “terapia de raios X” – o uso de raios X para tratar câncer de células epiteliais em seu rosto. Fonte: WIKIMEDIA COMMONS

Atualmente, apenas alguns medicamentos desse tipo estão disponíveis comercialmente, principalmente para câncer de próstata, tumores originados no pâncreas e no trato gastrointestinal.hormônio Tumores de células secretoras. Mas espera-se que esse número cresça à medida que a indústria biofarmacêutica recomeçar a investir pesadamente na tecnologia.

Em 4 de junho de 2024, a AstraZeneca concluiu a aquisição da Fusion Pharmaceuticals, uma empresa radiofarmacêutica de próxima geração, com um valor de transação de US$ 2,4 bilhões, tornando-se o mais recente peso pesado a ingressar neste campo.A mudança vem na esteira da Bristol-Myers Squibb(Bristol Myers Squibb, BMS)e Eli Lilly(Eli Lilly)Desde então, as duas empresas realizaram transações semelhantes nos últimos meses, cada uma envolvendo mais de mil milhões de dólares;(Novartis) Também adquiriu anteriormente várias empresas radiofarmacêuticas inovadoras, dando continuidade ao seu plano de aquisição em série iniciado em 2018.Novartis planeja adquirir uma startup radiofarmacêutica por mais US$ 1 bilhão em pagamentos adiantados, segundo notícias de maio(Nota do tradutor: Refere-se à Mariana Oncology Company)。

"É incrível. De repente, tomou o mundo de assalto", diz George Sgouros, físico de radiação da Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins e fundador do Rapid. A Rapid é uma empresa sediada em Baltimore que fornece software e serviços de imagem para apoiar o desenvolvimento radiofarmacêutico. Ele observou que o aumento do interesse reflecte um reconhecimento mais profundo de que os radiofármacos oferecem “uma abordagem fundamentalmente diferente ao tratamento do cancro”.

No entanto, tratar o cancro de forma diferente significa superar um conjunto único de desafios, como o fabrico e o timing preciso da distribuição destes novos medicamentos terapêuticos antes que se deteriorem. A expansão do âmbito do tratamento para tratar uma gama mais ampla de cancros também exigirá a utilização de novas partículas que matam tumores e a identificação de alvos mais adequados.

'Há um grande potencial aqui', Wedbush Securities em São Francisco（Wedbush Securities） disse David Nierengarten, analista que cobre o setor radiofarmacêutico. Ele também acrescentou: “Ainda há muito espaço para melhorias”.

Avanços na tecnologia atômica

Durante décadas, o iodo radioativo foi o único radiofármaco no mercado. Uma vez ingerido, esse iodo é absorvido pela glândula tireóide, onde ajuda a destruir as células cancerígenas da glândula do pescoço – uma técnica de tratamento que foi desenvolvida na década de 1940 e ainda é comumente usada hoje.

Mas a natureza direccionada desta estratégia não se aplica a outros tipos de tumores.

A glândula tireóide absorve instintivamente o iodo do sangue. Este mineral está presente de forma não radioativa em muitos alimentos e é necessário para a glândula tireóide sintetizar certos hormônios.

Outros tipos de câncer não têm afinidade comparável por elementos radioativos. Como resultado, os investigadores tiveram de conceber medicamentos que reconheçam e tenham como alvo proteínas específicas produzidas pelas células tumorais, em vez de controlar as vias fisiológicas naturais. Esses medicamentos são então projetados como veículos direcionados que entregam radioisótopos – átomos instáveis ​​que emitem energia nuclear – diretamente ao local dos tumores malignos.

O diagrama acima descreve os princípios básicos dos radiofármacos.

Os primeiros medicamentos desse tipo a chegar ao mercado foram usados ​​exclusivamente para obter imagens de tecidos do corpo. Esses produtos usam isótopos relativamente leves e de curta duração para iluminar com precisão o tecido tumoral em exames PET, ajudando os médicos a mapear com mais precisão a localização das células malignas e a fazer diagnósticos. Esta abordagem inovadora abre caminho para radioterapias mais poderosas, mas também mais letais, que agora visam não apenas obter imagens de células tumorais, mas também destruí-las.

No entanto, levará algum tempo até que esta estratégia se comprove no tratamento de rotina do cancro.

A primeira terapia comercializada que combinava um isótopo radioativo com uma molécula direcionada às células foi um medicamento chamado Quadramet, aprovado pelos reguladores dos EUA em 1997. É usado para aliviar dores ósseas causadas pelo câncer, não para diminuir tumores. Poucos médicos estão dispostos a prescrever este medicamento.

No início deste século, foram desenvolvidos dois novos medicamentos para tratar o linfoma. Ambos os medicamentos contêm partículas radioactivas e são concebidos para atingir a proteína CD20 nas células sanguíneas malignas.(marcador tumoral) .Embora esses dois medicamentos sejamTestes clínicos Os resultados foram excelentes, com os tumores diminuindo na grande maioria dos participantes, mas eles tiveram dificuldade para obter ampla aceitação na prática clínica. Nenhum dos medicamentos conseguiu competir com o grande sucesso não radioativo rituximabe, que também tem como alvo o CD20, e eles acabaram sendo descontinuados. Hoje, ambos os medicamentos não estão disponíveis para os pacientes.

Após estes reveses comerciais, o interesse em produtos radiofarmacêuticos diminuiu e o investimento relacionado estagnou. “Naquela época, as empresas farmacêuticas teriam um poste de 3 metros nas mãos e não tocariam em um radiofármaco, mesmo que esse poste fosse feito de chumbo.” Neil H., fundador e cientista-chefe da Convergent Therapeutics, uma startup focada. sobre radiofármacos “Eles odiavam absolutamente a ideia dos radiofármacos”, disse Bander.

Mas os esforços continuam nas universidades, inclusive na Weill Cornell Medical College, em Nova York, onde Neil H. Bander, que trabalha lá há 40 anos e hoje é professor emérito, iniciou pesquisas em 2000 sobre o uso de rótulos radioativos paraAnticorpoMedicamentos para tratar o câncer de próstata.

Os medicamentos são projetados para se ligarem a uma proteína receptora na superfície das células cancerígenas da próstata, chamada membrana específica da próstata.antígeno(PSMA) .Uma vez ligados, eles são internalizados por essas células e entregam o material radioativo diretamente ao núcleo genético das células tumorais.(Bander em 2024Revisão Anual de MedicinaEsta e outras terapias baseadas em PSMA são discutidas neste artigo)。

Seleção de nuclídeo

Na mesma época, os médicos na Europa fizeram progressos no desenvolvimento de medicamentos radiomarcados contra outro alvo, o receptor da somatostatina.（receptor de somatostatina） . Essas proteínas são encontradas em tumores neuroendócrinos raros e medeiam os sinais hormonais que impulsionam o crescimento do tumor. Os pesquisadores descobriram que moléculas que imitam hormônios contendo isótopos radioativos podem se ligar a esses receptores e reduzir efetivamente os tumores.

Os médicos experimentaram diferentes doses de radioatividade sob protocolos de uso compassivo, que permitem que pacientes gravemente doentes recebam tratamentos experimentais. Os pesquisadores fizeram experiências com isótopos instáveis ​​de elementos como ítrio e índio, e mais tarde se concentraram em isótopos de lutécio. Esse metal de terras raras é mais suave para os rins e tem meia-vida mais longa, o que é benéfico para a produção industrial e logística, por isso é favorecido. Numa clínica em Bad Belka, na Alemanha, mais de mil pacientes foram tratados ao longo de uma década e as suas taxas de sobrevivência melhoraram em comparação com os tratamentos convencionais típicos.

Ao mesmo tempo, várias empresas farmacêuticas incipientes começaram a construir a base regulamentar para uma aceitação mais ampla. Uma empresa chamada Advanced Accelerator Applications(AAA) Um medicamento marcado com lutécio liderado por uma empresa francesa passou num ensaio randomizado e relatou em 2017 que esta terapia retardou significativamente a progressão de tumores intestinais em comparação com os tratamentos padrão existentes. O medicamento, vendido sob a marca Lutathera, obteve rapidamente a aprovação dos reguladores europeus e norte-americanos.

Foi então que a Novartis percebeu. A gigante farmacêutica suíça já se interessou por radiofármacos no passado, mas agora está a todo vapor. Poucas semanas após a aprovação de Lutathera na Europa, a Novartis rapidamente fechou um acordo para adquirir a AAA por quase US$ 4 bilhões. Um ano depois, adquiriu uma pequena empresa de Indiana chamada Endocyte por mais de US$ 2 bilhões.

“Foi como se alguém tivesse apertado um botão”, disse Bander. O interesse da indústria em produtos radiofarmacêuticos foi reavivado e colocado diretamente no caminho certo.

Os medicamentos para radioterapia precisam ser especialmente embalados em recipientes de chumbo e caixas forradas e transportados com rapidez e precisão até o local de tratamento. Fonte: NOVARTIS

Com a aquisição da Endocyte, a Novartis lançou um medicamento direcionado ao PSMA que será um verdadeiro divisor de águas – tanto para pacientes com certos tipos de câncer de próstata avançados e difíceis de tratar quanto para a Novartis.

Num ensaio clínico randomizado em que este medicamento foi adicionado ao tratamento padrão, a progressão da doença(progressão da doença)O tempo médio antes do tratamento mais que duplicou – de menos de quatro meses para mais de oito meses – e os indivíduos viveram vários meses a mais.

É importante notar que, embora o Lutathera tenha demonstrado excelentes resultados clínicos, os tumores neuroendócrinos são muito raros, e essa escassez significa que o Lutathera pode nunca atingir o cobiçado limite de vendas anuais de US$ 10 para esta classe de medicamentos conhecida como a “bomba”.(sucesso de bilheteria) . Em contraste, o medicamento para a próstata direcionado ao PSMA foi aprovado em 2022 sob a marca Pluvicto para tratar uma doença muito comum – cerca de um em cada sete homens será diagnosticado com esta doença durante a sua vida. Como resultado, em menos de dois anos no mercado, suas vendas ficaram a apenas US$ 20 milhões de atingir o status de “blockbuster”.

"Versão beta"

Tanto o Pluvicto quanto o Lutathera são construídos em torno de pequenas sequências de proteínas chamadas peptídeos. Esses peptídeos se ligam especificamente a receptores alvo nas células cancerígenas - PSMA no câncer de próstata e receptores de somatostatina em Lutathera - e liberam radiação através da decomposição de isótopos instáveis ​​de lutécio.

Esses medicamentos são injetados na corrente sanguínea e circulam por todo o corpo até aderirem firmemente à superfície das células tumorais que encontram. Uma vez imobilizado nesses alvos, o isótopo de lutécio libera dois tipos de radiação que podem ajudar no tratamento do câncer. A principal radiação são as partículas beta, que são elétrons de alta energia que podem penetrar nos tumores e nas células circundantes, destruir o DNA e causar danos, desencadeando a morte celular.

O processo também produz pequenas quantidades de raios gama, que não causam muitos danos aos tecidos, mas permitem que a equipe médica acompanhe a distribuição dos medicamentos no corpo em tempo real, permitindo-lhes monitorar o progresso do tratamento e ajustar as estratégias de acordo. “Você pode realmente imaginar para onde o agente está indo e obter mais informações”, disse Thomas Hope, especialista em medicina nuclear da Universidade da Califórnia, em São Francisco, que trabalhou para a RayzeBio.(Antes de ser adquirido pela BMS no início deste ano)e outros fabricantes de radiofármacos não mencionados neste artigo.

Muitos outros tratamentos atualmente em ensaios clínicos também utilizam lutécio radioativo e outros isótopos beta-radioativos. Mas os actuais esforços de investigação e investimentos significativos da indústria estão cada vez mais a migrar para medicamentos baseados em isótopos radioactivos alfa.

As partículas alfa são maiores e têm maior energia que as partículas beta. Essa característica permite que eles destruam simultaneamente a dupla hélice, destruam o DNA e causem a destruição celular local. “É basicamente como uma bomba explodindo dentro da célula”, disse John Valliant, fundador e CEO da Fusion Pharmaceuticals no Canadá.

Outra vantagem importante das partículas alfa é a sua distância de penetração limitada. Eles normalmente penetram apenas cerca de 50 a 100 mícrons – aproximadamente a espessura de um fio de cabelo humano. Isto contrasta com as partículas beta, que podem penetrar vários milímetros no tecido antes de ficarem sem energia. Como resultado, as terapias que utilizam partículas alfa podem alcançar efeitos altamente localizados: destroem o tecido tumoral enquanto poupam as células saudáveis ​​próximas.

Há um interesse crescente em radiofármacos que utilizam partículas alfa porque as partículas alfa podem atingir com mais precisão o tecido cancerígeno e têm propriedades localizadas de destruição de células mais fortes.

"Lançar versão alfa"

Alguns dos primeiros radiofármacos alfa a chegar ao mercado podem ter como alvo o antígeno de membrana específico da próstata(PSMA) Usado para tratar câncer de próstata. Os desenvolvedores estão otimistas de que esses medicamentos eventualmente superarão o Pluvicto e estão adicionando recursos adicionais para melhorar a eficácia.

Na Convergent, por exemplo, Bander e sua equipe estão desenvolvendo um grande medicamento baseado em anticorpos ligados a um isótopo radioativo alfa. Devido ao seu tamanho e complexidade, o medicamento permanece no corpo por muito mais tempo do que os medicamentos peptídicos, que tendem a ser rapidamente excretados pelos rins. Isso significa que a droga tem mais tempo para encontrar seu alvo e matar as células tumorais. Além disso, os alfa-radioanticorpos contra PSMA parecem ser menos prejudiciais às glândulas salivares do que os medicamentos peptídicos, proporcionando uma potencial vantagem adicional de segurança.

No entanto, a Telix Farmacêutica(localizado em North Melbourne, Austrália) O CEO Chris Behrenbruch acredita que a destruição celular precisa da radioatividade alfa nem sempre é benéfica. Ele disse que a escolha da carga radioativa deve ser influenciada pelo estado da doença e outras terapias combinadas de medicamentos que o paciente está recebendo, que estão se tornando o padrão no tratamento do câncer.

À medida que os médicos começam a explorar o potencial de combinar radiofármacos com outros medicamentos que estimulam respostas imunitárias antitumorais, Behrenbruch observou que causar algum dano ao tecido circundante pode, na verdade, ser benéfico. Porque esse dano ajuda a atrair células T que combatem tumores. “Nada irrita mais o sistema imunológico do que a irradiação de tecido saudável”, disse ele.

Telix está atualmente explorando esta hipótese, conduzindo ensaios clínicos de um anticorpo marcado com lutécio(O anticorpo tem como alvo uma enzima produzida por células cancerígenas renais) Usado em conjunto com um medicamento imunoterápico desenvolvido para ativar células T no corpo. Como o radiofármaco tem como alvo um novo alvo, o medicamento da Telix também tem o potencial de causar danos colaterais porque não apenas as células cancerosas renais, mas também as células saudáveis ​​do estômago, do pâncreas e da vesícula biliar produzem a enzima alvo. Behrenbruch observou que os dados preliminares do ensaio mostraram que o tratamento era geralmente tolerável. No entanto, são necessárias pesquisas contínuas para avaliar completamente sua segurança.

O desafio da especificidade – visar apenas as células cancerígenas sem afetar o tecido saudável – não se limita a este caso. Ken Herrmann, especialista em medicina nuclear do Hospital Universitário de Essen, Alemanha, destacou que, com exceção do PSMA e dos receptores de somatostatina, existem muito poucos tipos de proteínas que são expressas única ou principalmente pelas células tumorais. Herrmann, que assessora a maioria das grandes empresas farmacêuticas, bem como várias pequenas empresas de biotecnologia, disse que esta escolha limitada complica o desenvolvimento de tratamentos que possam atingir eficazmente os tumores sem afetar inadvertidamente os tecidos saudáveis ​​circundantes, causando danos desnecessários.

“Todos estão trabalhando em novas metas”, disse ele, “mas quais novas metas vencerão? Ainda não sabemos”.

Na corrida para encontrar o próximo alvo inovador, a Novartis está na liderança. A empresa está desenvolvendo uma nova geração de medicamentos radiomarcados que têm como alvo diversas proteínas promissoras seletivas ao câncer, algumas das quais já estão em avaliação clínica e outras em estágios iniciais de descoberta e validação. Ao mesmo tempo, a empresa está a expandir as suas capacidades de produção com novas instalações em todo o mundo dedicadas à produção em larga escala de radiofármacos.

Ao contrário da produção de outros tipos de medicamentos contra o cancro, os problemas da cadeia de abastecimento com radiofármacos são comuns. Tal como a Bristol-Myers Squibb descobriu, a escassez de isótopos forçou a empresa a suspender a inscrição de pacientes num ensaio de Fase 3 de um medicamento desenvolvido pela Rayzebio, uma empresa adquirida pela Bristol-Myers Squibb. Além disso, mesmo que os isótopos necessários estejam disponíveis, devido ao rápido decaimento das matérias-primas radioativas, as operações relacionadas devem operar dentro de um sistema logístico único, exigindo uma coordenação delicada entre médicos e fabricantes para garantir que os medicamentos sejam entregues dentro de um prazo estritamente definido. janelas. Envie-o para o hospital para garantir o efeito curativo.

As empresas normalmente têm um período de planejamento de duas semanas para fabricar o isótopo radioativo, anexá-lo a um transportador de medicamento específico e, em seguida, enviar o medicamento para uso. Este não é exatamente um modelo personalizado feito sob encomenda; também não é um produto pronto para uso. Está em algum ponto intermediário, diz Jeevan Virk, que lidera o desenvolvimento de medicamentos para radioterapia na Novartis. Cada dose é normalmente “preparada para um paciente específico em um momento específico, em um local específico”.

No início de 2024, a Novartis abriu uma fábrica dedicada de US$ 100 milhões em Indianápolis, onde planeja produzir centenas ou mesmo milhares de doses de Pluvicto por dia. Estava muito longe das instalações rústicas de uma fábrica de lâmpadas em Chicago, a poucas horas de distância, onde Rose Lee se tornou a primeira paciente com câncer a receber raios X. A partir destes centros de inovação do Centro-Oeste, a história irradia, ligando as descobertas do passado às possibilidades do futuro.

Este artigo foi traduzido com permissão de Elie Dolgin, Drogas radioativas atacam o câncer com precisão,

Revista Knowable.

Links originais:
https://knowablemagazine.org/content/article/health-disease/2024/cancer-fighting-radiopharmaceuticals-are-take-off