Новости

Поиск радиофармпрепаратов открыл новый путь в онкологии, обещая таргетное лечение с меньшим количеством побочных эффектов.

Автор: Эли Долгин

Перевод | идет снег

Утром в среду в конце января 1896 года на небольшой фабрике по производству лампочек в Чикаго женщина средних лет по имени Роуз Ли положила начало новаторской медицинской карьере. Она вылечила это, поместив рентгеновскую трубку на опухоль в левой груди, позволив лучу частиц высокой энергии проникнуть в злокачественную опухоль.

«Так, — писал позже ее врач, — без грозового рожка, без барабанного боя родилась рентгенотерапия».

Лучевая терапия прошла долгий путь с момента своего появления. Открытие радия и других радиоактивных металлов открыло путь к более высоким дозам лучевой терапии, нацеленной на более глубокие раковые поражения в организме. Позднее внедрение протонной терапии позволило точно направлять пучки частиц на опухоли. Этот метод уменьшал повреждение окружающих здоровых тканей. Эта точность была еще более повышена благодаря достижениям в области медицинской физики, компьютерных технологий и передовых методов визуализации.

Но только в новом тысячелетии, с появлением таргетных радиофармпрепаратов,(Также известный как «ядерные наркотики») , эта область достигла точности только на молекулярном уровне. Эти агенты подобны ракетам с инфракрасным наведением, предназначенным для борьбы с раком: они доставляют свои «ядерные боеголовки» непосредственно к месту опухоли посредством кровообращения.

Использование радиации для уничтожения раковых клеток имеет долгую историю. На этой фотографии 1915 года женщина проходит «рентгенотерапию» — использование рентгеновских лучей для лечения эпителиально-клеточного рака на лице. Источник: Викимедиа Коммонс.

В настоящее время коммерчески доступны лишь несколько препаратов этого типа, особенно для лечения рака простаты, опухолей поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта.гормон Секреторноклеточные опухоли. Но ожидается, что это число будет расти по мере того, как биофармацевтическая промышленность возобновит значительные инвестиции в эту технологию.

4 июня 2024 года AstraZeneca завершила приобретение Fusion Pharmaceuticals, радиофармацевтической компании нового поколения, стоимость сделки составила 2,4 миллиарда долларов США, став последним тяжеловесом, присоединившимся к этой области.Этот шаг последовал за Bristol-Myers Squibb.(Бристол Майерс Сквибб, BMS)и Эли Лилли(Эли Лилли)С тех пор в последние месяцы обе компании совершили аналогичные сделки, каждая из которых стоила Novartis более 1 миллиарда долларов;(Новартис) Ранее компания также приобрела несколько инновационных радиофармацевтических компаний, продолжая план серийных приобретений, начатый в 2018 году.Согласно новостям, опубликованным в мае, Novartis планирует приобрести радиофармацевтический стартап еще за 1 миллиард долларов в виде авансовых платежей.(Примечание переводчика: относится к онкологической компании Мариана)。

«Это невероятно. Внезапно это захватило мир штурмом», — говорит Джордж Сгурос, физик-радиолог из Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса и основатель Rapid. Rapid — компания из Балтимора, предоставляющая программное обеспечение и услуги визуализации для поддержки разработки радиофармацевтических препаратов. Он отметил, что всплеск интереса отражает более глубокое признание того, что радиофармацевтические препараты предлагают «фундаментально иной подход к лечению рака».

Однако лечение рака по-другому означает преодоление уникального набора проблем, таких как производство и точное время распространения этих новых терапевтических препаратов до того, как они разрушатся. Расширение сферы лечения для лечения более широкого спектра видов рака также потребует использования новых частиц, убивающих опухоли, и определения более подходящих мишеней.

«Здесь большой потенциал», Wedbush Securities в Сан-Франциско(Wedbush Securities) сказал Дэвид Ниренгартен, аналитик радиофармацевтического сектора. Он также добавил: «Еще есть много возможностей для улучшения».

Достижения в области атомных технологий

На протяжении десятилетий радиоактивный йод был единственным радиофармпрепаратом на рынке. Как только этот йод попадает в организм, он поглощается щитовидной железой, где помогает уничтожить раковые клетки в шейной железе — метод лечения, который был разработан в 1940-х годах и широко используется до сих пор.

Но таргетный характер этой стратегии не применим к другим типам опухолей.

Щитовидная железа инстинктивно поглощает йод из крови. Этот минерал присутствует в нерадиоактивной форме во многих продуктах питания и необходим щитовидной железе для синтеза определенных гормонов.

Другие виды рака не имеют сопоставимого сродства к радиоактивным элементам. В результате исследователям пришлось разрабатывать лекарства, которые распознают и воздействуют на определенные белки, продуцируемые опухолевыми клетками, а не контролируют естественные физиологические пути. Эти лекарства затем разрабатываются как средства направленного действия, которые доставляют радиоизотопы — нестабильные атомы, излучающие ядерную энергию — непосредственно к месту злокачественных опухолей.

На схеме выше изображены основные принципы радиофармпрепаратов.

Первые подобные препараты, появившиеся на рынке, использовались исключительно для получения изображений тканей организма. В этих продуктах используются относительно мягкие короткоживущие изотопы для точного освещения опухолевой ткани при ПЭТ-сканировании, что помогает врачам более точно картировать расположение злокачественных клеток и ставить диагнозы. Этот инновационный подход открывает путь к более мощным, но и более смертоносным методам лучевой терапии, которые теперь направлены не только на визуализацию опухолевых клеток, но и на их уничтожение.

Однако потребуется время, чтобы эта стратегия зарекомендовала себя в рутинном лечении рака.

Первым рыночным препаратом, сочетающим радиоактивный изотоп с молекулой, нацеленной на клетки, был препарат под названием Квадрамет, одобренный регулирующими органами США в 1997 году. Его используют для облегчения боли в костях, вызванной раком, а не для уменьшения опухоли. Лишь немногие врачи готовы назначать этот препарат.

В начале этого столетия были разработаны два новых препарата для лечения лимфомы. Оба препарата содержат радиоактивные частицы и предназначены для воздействия на белок CD20 на злокачественных клетках крови.(опухолевый маркер) .Хотя эти два препаратаКлинические испытания Результаты были превосходными: опухоли уменьшились у подавляющего большинства участников, но они изо всех сил пытались получить широкое признание в клинической практике. Ни один из препаратов не смог конкурировать с нерадиоактивным блокбастером ритуксимабом, который также нацелен на CD20, и в конечном итоге их производство было прекращено. Сегодня оба препарата недоступны для пациентов.

После этих коммерческих неудач интерес к радиофармпрепаратам ослаб, а инвестиции в них застопорились. «В те дни фармацевтические компании держали в руках 10-футовый шест и не прикасались к радиофармпрепаратам, даже если этот шест был сделан из свинца». Нил Х., основатель и главный научный сотрудник Convergent Therapeutics, стартапа. о радиофармацевтических препаратах «Они абсолютно ненавидели идею радиофармпрепаратов», — сказал Бандер.

Но усилия продолжаются в университетах, в том числе в Медицинском колледже Вейла Корнелла в Нью-Йорке, где Нил Х. Бандер, проработавший там 40 лет и ныне почетный профессор, в 2000 году начал исследования по использованию радиоактивных меток дляантителоЛекарства для лечения рака простаты.

Препараты предназначены для связывания с рецепторным белком на поверхности клеток рака простаты, который называется специфической мембраной простаты.антиген(ПСМА) .После связывания они усваиваются этими клетками и доставляют радиоактивный материал непосредственно в генетическое ядро ​​опухолевых клеток.(Бандер в 2024 годуЕжегодный обзор медициныЭта и другие методы лечения на основе ПСМА обсуждаются в этой статье.)。

Выбор нуклида

Примерно в то же время врачи в Европе добились прогресса в разработке радиоактивно меченных препаратов против другой мишени — рецептора соматостатина.(рецептор соматостатина) . Эти белки обнаруживаются в редких нейроэндокринных опухолях и передают гормональные сигналы, которые стимулируют рост опухоли. Исследователи обнаружили, что молекулы, имитирующие гормоны, содержащие радиоактивные изотопы, могут связываться с этими рецепторами и эффективно уменьшать опухоли.

Клиницисты экспериментировали с различными дозами радиоактивности в рамках протоколов сострадательного использования, которые позволяют тяжелобольным пациентам получать экспериментальное лечение. Исследователи экспериментировали с нестабильными изотопами таких элементов, как иттрий и индий, а позже сосредоточились на изотопах лютеция. Этот редкоземельный металл более щаден для почек и имеет более длительный период полураспада, что полезно для производственного производства и логистики, поэтому ему отдают предпочтение. В клинике в Бад-Белке, Германия, более тысячи пациентов прошли лечение за десять лет, и их выживаемость улучшилась по сравнению с типичными традиционными методами лечения.

В то же время несколько молодых фармацевтических компаний начали создавать нормативную базу для более широкого признания. Компания Advanced Accelerator Applications.(ААА) Препарат, меченный лютецием, разработанный французской компанией, прошел рандомизированное исследование и в 2017 году сообщил, что эта терапия значительно замедляет прогрессирование опухолей кишечника по сравнению с существующими стандартными методами лечения. Препарат, продаваемый под торговой маркой Lutathera, быстро получил одобрение регулирующих органов Европы и США.

Именно тогда Novartis обратила на это внимание. Швейцарский фармацевтический гигант в прошлом занимался радиофармацевтическими препаратами, но теперь они идут полным ходом. Через несколько недель после одобрения Lutathera в Европе Novartis быстро заключила сделку по приобретению AAA почти за 4 миллиарда долларов. Год спустя она приобрела небольшую компанию Endocyte из Индианы более чем за 2 миллиарда долларов.

«Это было похоже на то, как будто кто-то щелкнул выключателем», — сказал Бандер, интерес промышленности к радиофармпрепаратам возродился и сразу же пошел быстрым путем.

Препараты для лучевой терапии необходимо специально упаковывать в свинцовые контейнеры и коробки с облицовкой и быстро и аккуратно доставлять к месту лечения. Источник: НОВАРТИС

С приобретением Endocyte Novartis выпустила препарат, нацеленный на PSMA, который изменит правила игры – как для пациентов с некоторыми трудно поддающимися лечению распространенными формами рака простаты, так и для Novartis.

В рандомизированном клиническом исследовании, в котором этот препарат был добавлен к стандартному лечению, прогрессирование заболевания(прогрессирование заболевания)Среднее время до лечения увеличилось более чем вдвое — с менее четырех месяцев до более восьми месяцев — и субъекты жили на несколько месяцев дольше.

Стоит отметить, что, хотя Лутатера продемонстрировала отличные клинические результаты, нейроэндокринные опухоли встречаются очень редко, и этот дефицит означает, что Лютатера никогда не достигнет желанного порога продаж в 10 долларов в год для этого класса лекарств, известного как «Бомба».(блокбастер) . Напротив, препарат, нацеленный на простату ПСМА, был одобрен в 2022 году под торговой маркой Pluvicto для лечения очень распространенного заболевания — примерно у каждого седьмого мужчины в течение жизни будет диагностировано это заболевание. В результате менее чем за два года его продажи на рынке не дотянули до статуса «блокбастера» всего на 20 миллионов долларов.

"Бета-версия"

И Pluvicto, и Lutathera построены на основе небольших белковых последовательностей, называемых пептидами. Эти пептиды специфически связываются с рецепторами-мишенями на раковых клетках — PSMA при раке простаты и рецепторами соматостатина у Lutathera — и выделяют радиацию за счет распада нестабильных изотопов лютеция.

Эти препараты вводятся в кровоток и циркулируют по всему организму, пока прочно не прикрепятся к поверхности опухолевых клеток, с которыми они сталкиваются. После иммобилизации на этих мишенях изотоп лютеция испускает два типа радиации, которые могут помочь в лечении рака. Основное излучение — это бета-частицы, представляющие собой высокоэнергетические электроны, которые могут проникать в опухоли и окружающие клетки, разрывать ДНК и вызывать повреждения, в конечном итоге вызывая гибель клеток.

Этот процесс также производит небольшое количество гамма-лучей, которые не вызывают большого повреждения тканей, но позволяют медицинскому персоналу отслеживать распределение лекарств в организме в режиме реального времени, позволяя им контролировать ход лечения и соответствующим образом корректировать стратегии. «Вы действительно можете представить, куда направляется агент, и получить больше информации», — сказал Томас Хоуп, эксперт по ядерной медицине из Калифорнийского университета в Сан-Франциско, работавший в RayzeBio.(До приобретения BMS в начале этого года)и другие производители радиофармпрепаратов, не упомянутые в этой статье.

Многие другие методы лечения, которые в настоящее время проходят клинические испытания, также используют радиоактивный лютеций и другие бета-радиоактивные изотопы. Но текущие исследовательские усилия и значительные отраслевые инвестиции все больше смещаются в сторону лекарств на основе альфа-радиоактивных изотопов.

Альфа-частицы крупнее и имеют более высокую энергию, чем бета-частицы. Эта характеристика позволяет им одновременно разрушать двойную спираль, разрушать ДНК и вызывать локальное разрушение клеток. «По сути, это похоже на взрыв бомбы внутри клетки», — сказал Джон Вэллиант, основатель и генеральный директор Fusion Pharmaceuticals в Канаде.

Еще одним ключевым преимуществом альфа-частиц является ограниченное расстояние проникновения. Обычно они проникают только на глубину от 50 до 100 микрон — примерно толщину человеческого волоса. В этом отличие от бета-частиц, которые могут проникать в ткань на несколько миллиметров, прежде чем исчерпают энергию. В результате терапия с использованием альфа-частиц может достичь высоколокализованного эффекта: она разрушает опухолевую ткань, сохраняя при этом близлежащие здоровые клетки.

Растет интерес к радиофармпрепаратам с использованием альфа-частиц, поскольку альфа-частицы могут более точно воздействовать на раковую ткань и обладают более сильными локализованными свойствами уничтожения клеток.

«Выпустить альфа-версию»

Некоторые из первых альфа-радиофармпрепаратов, появившихся на рынке, могут быть нацелены на специфический мембранный антиген простаты.(ПСМА) Используется для лечения рака простаты. Разработчики надеются, что эти препараты в конечном итоге превзойдут Pluvicto, и добавляют дополнительные функции для повышения эффективности.

Например, в Convergent Бандер и его команда разрабатывают крупный препарат на основе антител, связанных с альфа-радиоактивным изотопом. Из-за своего размера и сложности препарат остается в организме гораздо дольше, чем пептидные препараты, которые имеют тенденцию быстро выводиться почками. Это означает, что у препарата есть больше времени, чтобы найти свою цель и убить опухолевые клетки. Кроме того, альфа-радиоантитела против ПСМА, по-видимому, менее повреждают слюнные железы, чем пептидные препараты, что обеспечивает потенциальное дополнительное преимущество в безопасности.

Однако Telix Pharmaceuticals(расположен в Северном Мельбурне, Австралия) Генеральный директор Крис Беренбрух считает, что точное уничтожение клеток альфа-радиоактивностью не всегда полезно. Он сказал, что на выбор радиоактивной нагрузки должно влиять состояние заболевания и другие комбинированные лекарственные препараты, которые получает пациент, которые становятся стандартом лечения рака.

Поскольку клиницисты начинают изучать потенциал сочетания радиофармацевтических препаратов с другими препаратами, стимулирующими противоопухолевый иммунный ответ, Беренбрух отметил, что причинение некоторого повреждения окружающим тканям на самом деле может быть полезным. Потому что это повреждение помогает привлечь Т-клетки, борющиеся с опухолью. «Ничто не раздражает вашу иммунную систему больше, чем облучение здоровых тканей», — сказал он.

В настоящее время Telix изучает эту гипотезу, проводя клинические испытания антитела, меченного лютецием.(Антело нацелено на фермент, вырабатываемый клетками рака почки) Используется в сочетании с иммунотерапевтическими препаратами, предназначенными для активации Т-клеток в организме. Поскольку радиофармацевтический препарат нацелен на новую мишень, препарат Теликса также может вызвать побочный ущерб, поскольку не только клетки рака почки, но и здоровые клетки желудка, поджелудочной железы и желчного пузыря производят целевой фермент. Беренбрух отметил, что предварительные данные испытаний показали, что лечение в целом переносимо. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы полностью оценить его безопасность.

Задача специфичности — воздействие только на раковые клетки, не затрагивая здоровые ткани — не ограничивается этим случаем. Кен Херрманн, эксперт по ядерной медицине университетской больницы в Эссене, Германия, отметил, что, за исключением ПСМА и рецепторов соматостатина, существует очень мало типов белков, которые уникально или преимущественно экспрессируются опухолевыми клетками. Херрманн, который консультирует большинство крупных фармацевтических компаний, а также несколько небольших биотехнологических компаний, сказал, что такой ограниченный выбор усложняет разработку методов лечения, которые могут эффективно воздействовать на опухоли, не затрагивая при этом непреднамеренно окружающие здоровые ткани и не причиняя ненужного вреда.

«Все работают над новыми целями, — сказал он, — но какие новые цели принесут победу? Мы еще не знаем».

В гонке за поиском следующей прорывной цели Novartis лидирует. Компания разрабатывает новое поколение радиоактивно меченных препаратов, нацеленных на несколько многообещающих белков, селективных против рака, некоторые из которых уже проходят клиническую оценку, а другие находятся на ранних стадиях открытия и проверки. В то же время компания расширяет свои производственные возможности за счет новых предприятий по всему миру, предназначенных для крупномасштабного производства радиофармпрепаратов.

В отличие от производства других типов лекарств от рака, проблемы с цепочкой поставок радиофармпрепаратов являются обычным явлением. Как обнаружила Bristol-Myers Squibb, нехватка изотопов вынудила компанию приостановить набор пациентов в третью фазу испытаний препарата, разработанного Rayzebio, компанией, приобретенной Bristol-Myers Squibb. Кроме того, даже при наличии необходимых изотопов из-за быстрого распада радиоактивного сырья соответствующие операции должны осуществляться в рамках уникальной логистической системы, требующей тонкой координации между клиницистами и производителями, чтобы гарантировать доставку лекарств в строго определенные сроки. окна Отправьте его в больницу, чтобы обеспечить лечебный эффект.

У компаний обычно есть двухнедельное окно планирования, в течение которого можно изготовить радиоактивный изотоп, прикрепить его к целевому носителю лекарства, а затем отправить препарат для использования. Это не совсем индивидуальная модель, изготовленная на заказ; это также не готовый продукт. Это что-то среднее, говорит Дживан Вирк, руководитель разработки лекарств для лучевой терапии в Novartis. Каждая доза обычно «приготовляется для конкретного пациента в определенное время и в определенном месте».

Ранее в 2024 году Novartis открыла специализированное производственное предприятие стоимостью 100 миллионов долларов в Индианаполисе, где планирует производить сотни или даже тысячи доз Pluvicto в день. Это было далеко от грубого оборудования завода по производству лампочек в Чикаго, в нескольких часах езды, где Роуз Ли стала первой больной раком, получившей рентгеновские снимки. Из этих инновационных центров Среднего Запада история движется вперед, соединяя открытия прошлого с возможностями будущего.

Эта статья переведена с разрешения Эли Долгина. Радиоактивные препараты точно поражают рак.

Познавательный журнал.

Оригинальная ссылка:
https://knowablemagazine.org/content/article/health-disease/2024/cancer-fighting-radiopharmaceuticals-are-take-off