notizia

La ricerca dei radiofarmaci ha aperto una nuova strada in oncologia, promettendo trattamenti mirati con minori effetti collaterali.

Scritto da |. Elie Dolgin

Traduzione |. nevica

Un mercoledì mattina di fine gennaio 1896, in una piccola fabbrica di lampadine di Chicago, una donna di mezza età di nome Rose Lee diede inizio a una carriera medica pionieristica. Lo ha trattato posizionando un tubo a raggi X sul nodulo del seno sinistro, consentendo al raggio di particelle ad alta energia di penetrare nel tumore maligno.

“Così”, scrisse in seguito il suo medico, “senza un corno da tempesta, senza un tamburo battente, è nata la terapia a raggi X”.

La radioterapia ha fatto molta strada dai suoi primi giorni di esplorazione. La scoperta del radio e di altri metalli radioattivi ha aperto la porta a dosi più elevate di radioterapia mirate alle lesioni tumorali più profonde nel corpo. Successivamente, l’introduzione della terapia protonica ha reso possibile dirigere con precisione i raggi di particelle verso i tumori, un metodo che ha ridotto i danni ai tessuti sani circostanti, una precisione ulteriormente migliorata dai progressi nella fisica medica, nella tecnologia informatica e nelle tecniche di imaging avanzate.

Ma è stato solo nel nuovo millennio che, con l’avvento dei radiofarmaci mirati(Nota anche come "medicina nucleare") , questo campo ha raggiunto solo la precisione a livello molecolare. Questi agenti sono come missili guidati a infrarossi progettati per dare la caccia al cancro, consegnando le loro “testate nucleari” direttamente al sito del tumore attraverso la circolazione sanguigna.

L’uso delle radiazioni per uccidere le cellule tumorali ha una lunga storia. In questa foto del 1915, una donna viene sottoposta alla "terapia a raggi X" - l'uso dei raggi X per curare il cancro delle cellule epiteliali sul viso. Fonte: WIKIMEDIA COMMONS

Attualmente sono disponibili in commercio solo pochi farmaci di questo tipo, in particolare per il cancro alla prostata, i tumori che originano dal pancreas e il tratto gastrointestinale.ormone Tumori a cellule secretrici. Ma si prevede che questo numero aumenterà man mano che l’industria biofarmaceutica riprenderà a investire massicciamente nella tecnologia.

Il 4 giugno 2024, AstraZeneca ha completato l’acquisizione di Fusion Pharmaceuticals, un’azienda radiofarmaceutica di nuova generazione, con un valore di transazione di 2,4 miliardi di dollari, diventando l’ultimo peso massimo ad entrare in questo campo.La mossa arriva sulla scia di Bristol-Myers Squibb(Bristol Myers Squibb, BMS)ed Eli Lilly(Eli Lilly)Da allora, le due società hanno effettuato transazioni simili negli ultimi mesi, ciascuna coinvolgendo più di 1 miliardo di dollari;(Novartis) In precedenza ha acquisito anche diverse società radiofarmaceutiche innovative, proseguendo il piano di acquisizioni in serie iniziato nel 2018.Novartis prevede di acquisire una startup radiofarmaceutica per un altro miliardo di dollari in pagamenti anticipati, secondo le notizie di maggio(Nota del traduttore: si riferisce a Mariana Oncology Company)。

"È incredibile. All'improvviso, ha preso d'assalto il mondo", ha detto George Sgouros, fisico delle radiazioni presso la Johns Hopkins University School of Medicine e fondatore di Rapid. Rapid è una società con sede a Baltimora che fornisce software e servizi di imaging per supportare lo sviluppo radiofarmaceutico. Ha osservato che l’aumento di interesse riflette un riconoscimento più profondo del fatto che i radiofarmaci offrono “un approccio fondamentalmente diverso al trattamento del cancro”.

Tuttavia, trattare il cancro in modo diverso significa superare una serie unica di sfide, come la produzione e la tempistica precisa della distribuzione di questi nuovi farmaci terapeutici prima che decadano. Ampliare la portata del trattamento per trattare una gamma più ampia di tumori richiederà anche l’utilizzo di nuove particelle che uccidono il tumore e l’identificazione di bersagli più adatti.

"C'è un grande potenziale qui", Wedbush Securities di San Francisco(titoli Wedbush) ha detto David Nierengarten, un analista che si occupa del settore radiofarmaceutico. Ha anche aggiunto: "C'è ancora molto margine di miglioramento".

Progressi nella tecnologia atomica

Per decenni lo iodio radioattivo è stato l’unico radiofarmaco sul mercato. Una volta ingerito, questo iodio viene assorbito dalla ghiandola tiroidea, dove aiuta a distruggere le cellule tumorali nella ghiandola del collo, una tecnica di trattamento sviluppata negli anni ’40 ed è ancora comunemente usata oggi.

Ma la natura mirata di questa strategia non si applica ad altri tipi di tumori.

La ghiandola tiroidea assorbe istintivamente lo iodio dal sangue. Questo minerale è presente in forma non radioattiva in molti alimenti ed è necessario alla ghiandola tiroidea per sintetizzare alcuni ormoni.

Altri tumori non hanno affinità paragonabile per gli elementi radioattivi. Di conseguenza, i ricercatori hanno dovuto progettare farmaci che riconoscano e colpiscano proteine ​​specifiche prodotte dalle cellule tumorali, anziché controllare i percorsi fisiologici naturali. Questi farmaci vengono poi ulteriormente progettati come veicoli mirati per trasportare radioisotopi – atomi instabili che emettono energia nucleare – direttamente nel sito dei tumori maligni.

Il diagramma sopra illustra i principi di base dei radiofarmaci.

I primi farmaci di questo tipo immessi sul mercato venivano utilizzati esclusivamente per ottenere immagini dei tessuti del corpo. Questi prodotti utilizzano isotopi relativamente delicati e di breve durata per illuminare con precisione il tessuto tumorale nelle scansioni PET, aiutando i medici a mappare in modo più accurato la posizione delle cellule maligne e a fare diagnosi. Questo approccio innovativo apre la strada a una radioterapia più potente ma anche più letale, che ora mira non solo a visualizzare le cellule tumorali ma a distruggerle.

Tuttavia, ci vorrà del tempo prima che questa strategia si dimostri valida nel trattamento di routine del cancro.

La prima terapia commercializzata che combinava un isotopo radioattivo con una molecola mirata alle cellule era un farmaco chiamato Quadramet, approvato dalle autorità di regolamentazione statunitensi nel 1997. Viene utilizzato per alleviare il dolore osseo causato dal cancro, non per ridurre le dimensioni dei tumori. Pochi medici sono disposti a prescrivere questo farmaco.

All’inizio di questo secolo sono stati sviluppati due nuovi farmaci per il trattamento del linfoma. Entrambi i farmaci contengono particelle radioattive e sono progettati per colpire la proteina CD20 sulle cellule del sangue maligne.(marker tumorale) .Sebbene questi due farmaci lo sianoTest clinici I risultati sono stati eccellenti, con una riduzione dei tumori nella stragrande maggioranza dei partecipanti, ma hanno faticato a ottenere un’accettazione diffusa nella pratica clinica. Nessuno dei due farmaci poteva competere con il blockbuster non radioattivo rituximab, che prende di mira anche il CD20, e alla fine furono interrotti. Oggi entrambi i farmaci non sono disponibili per i pazienti.

Dopo queste battute d’arresto commerciali, l’interesse per i radiofarmaci è diminuito e i relativi investimenti si sono arrestati. "A quei tempi, le aziende farmaceutiche avrebbero avuto un palo di 10 piedi in mano e non avrebbero toccato un radiofarmaco, anche se quel palo fosse stato fatto di piombo." Neil H., fondatore e capo scienziato di Convergent Therapeutics, una startup focalizzata sui radiofarmaci. "Odiavano assolutamente l'idea dei radiofarmaci", ha detto Bander.

Ma le università continuano a lavorare, anche al Weill Cornell Medical College di New York, dove Neil H. Bander, che lavora lì da 40 anni e ora è professore emerito, ha iniziato nel 2000 una ricerca sull’uso di etichette radioattive perAnticorpoFarmaci per il trattamento del cancro alla prostata.

I farmaci sono progettati per legarsi a una proteina recettore sulla superficie delle cellule tumorali della prostata chiamata membrana specifica della prostataantigene(PSMA) .Una volta legati, vengono internalizzati da queste cellule e trasportano il materiale radioattivo direttamente al nucleo genetico delle cellule tumorali(Bander nel 2024Revisione annuale della medicinaQuesta e altre terapie basate sul PSMA sono discusse in questo articolo)。

Selezione del nuclide

Nello stesso periodo, i medici europei hanno fatto progressi nello sviluppo di farmaci radiomarcati contro un altro bersaglio, il recettore della somatostatina.(recettore della somatostatina) . Queste proteine ​​si trovano in rari tumori neuroendocrini e mediano i segnali ormonali che guidano la crescita del tumore. I ricercatori hanno scoperto che le molecole che imitano gli ormoni contenenti isotopi radioattivi possono legarsi a questi recettori e ridurre efficacemente i tumori.

I medici hanno sperimentato diverse dosi di radioattività nell’ambito di protocolli di uso compassionevole, che consentono ai pazienti gravemente malati di ricevere trattamenti sperimentali. I ricercatori hanno sperimentato gli isotopi instabili di elementi come l'ittrio e l'indio, per poi concentrarsi sugli isotopi del lutezio. Questo metallo delle terre rare è più delicato sui reni e ha un'emivita più lunga, il che è vantaggioso per la produzione manifatturiera e la logistica, quindi è preferito. In una clinica a Bad Belka, in Germania, più di mille pazienti sono stati trattati in un decennio e i loro tassi di sopravvivenza sono migliorati rispetto ai tipici trattamenti convenzionali.

Allo stesso tempo, diverse aziende farmaceutiche alle prime armi iniziarono a costruire le basi normative per una più ampia accettazione. Una società chiamata Advanced Accelerator Applications(AAA) Un farmaco marcato con lutezio condotto da un’azienda francese ha superato uno studio randomizzato e ha riferito nel 2017 che questa terapia ha rallentato significativamente la progressione dei tumori intestinali rispetto ai trattamenti standard esistenti. Il farmaco, venduto con il marchio Lutathera, ha rapidamente ottenuto l’approvazione delle autorità di regolamentazione europee e statunitensi.

Fu allora che Novartis se ne accorse. In passato il colosso farmaceutico svizzero si è occupato di radiofarmaci, ma ora va a tutto gas. Nel giro di poche settimane dall'approvazione di Lutathera in Europa, Novartis ha rapidamente raggiunto un accordo per l'acquisizione di AAA per quasi 4 miliardi di dollari. Un anno dopo, ha acquisito una piccola azienda dell’Indiana chiamata Endciti per oltre 2 miliardi di dollari.

"È stato come se qualcuno avesse premuto un interruttore", ha detto Bander. L'interesse dell'industria per i radiofarmaci è stato rilanciato e messo direttamente sulla corsia preferenziale.

I farmaci per la radioterapia devono essere confezionati appositamente in contenitori di piombo e scatole rivestite e trasportati in modo rapido e accurato al sito di trattamento. Fonte: NOVARTIS

Con l’acquisizione di Endcitis, Novartis ha lanciato un farmaco mirato al PSMA che rappresenterà una vera svolta, sia per i pazienti affetti da alcuni tumori della prostata avanzati difficili da trattare, sia per Novartis.

In uno studio clinico randomizzato in cui questo farmaco è stato aggiunto al trattamento standard, la progressione della malattia(progressione della malattia)Il tempo medio prima del trattamento è più che raddoppiato, da meno di quattro mesi a più di otto mesi, e i soggetti hanno vissuto diversi mesi in più.

Vale la pena notare che, sebbene Lutathera abbia dimostrato eccellenti risultati clinici, i tumori neuroendocrini sono molto rari e questa scarsità significa che Lutathera potrebbe non raggiungere mai l'ambita soglia di vendita annuale di 10 dollari che questa classe di farmaci ha nel settore, conosciuta come la "Bomba".(successo) . Al contrario, il farmaco per la prostata mirato al PSMA è stato approvato nel 2022 con il marchio Pluvicto per trattare una condizione molto comune: a circa un uomo su sette verrà diagnosticata la malattia nel corso della sua vita. Di conseguenza, in meno di due anni sul mercato, le sue vendite mancavano solo di 20 milioni di dollari per raggiungere lo status di "blockbuster".

"Versione beta"

Sia Pluvicto che Lutathera sono costruiti attorno a piccole sequenze proteiche chiamate peptidi. Questi peptidi si legano specificamente ai recettori bersaglio sulle cellule tumorali – il PSMA nel cancro alla prostata e i recettori della somatostatina nel Lutathera – e rilasciano radiazioni attraverso il decadimento degli isotopi instabili del lutezio.

Questi farmaci vengono iniettati nel flusso sanguigno e circolano in tutto il corpo finché non aderiscono saldamente alla superficie delle cellule tumorali che incontrano. Una volta immobilizzato su questi bersagli, l’isotopo del lutezio rilascia due tipi di radiazioni che possono aiutare a curare il cancro. La radiazione principale sono le particelle beta, che sono elettroni ad alta energia che possono penetrare nei tumori e nelle cellule circostanti, lacerare il DNA e causare danni, innescando infine la morte cellulare.

Il processo produce anche piccole quantità di raggi gamma, che non causano molti danni ai tessuti ma consentono al personale medico di monitorare la distribuzione dei farmaci nel corpo in tempo reale, consentendo loro di monitorare i progressi del trattamento e adattare le strategie di conseguenza. "Puoi effettivamente immaginare dove sta andando l'agente e ottenere maggiori informazioni", ha detto Thomas Hope, un esperto di medicina nucleare presso l'Università della California, a San Francisco, che ha lavorato per RayzeBio.(Prima di essere acquisito da BMS all'inizio di quest'anno)e altri produttori di radiofarmaci non menzionati in questo articolo.

Molti altri trattamenti attualmente in sperimentazione clinica utilizzano anche il lutezio radioattivo e altri isotopi beta-radioattivi. Ma gli attuali sforzi di ricerca e gli investimenti significativi dell’industria si stanno sempre più spostando verso farmaci basati sugli isotopi radioattivi alfa.

Le particelle alfa sono più grandi e hanno un'energia maggiore rispetto alle particelle beta. Questa caratteristica consente loro di distruggere contemporaneamente la doppia elica, distruggere il DNA e causare la distruzione locale delle cellule. "È fondamentalmente come una bomba che esplode all'interno della cellula", ha affermato John Valliant, fondatore e CEO di Fusion Pharmaceuticals in Canada.

Un altro vantaggio chiave delle particelle alfa è la loro limitata distanza di penetrazione. Solitamente penetrano solo per circa 50-100 micron, più o meno lo spessore di un capello umano. Ciò è in contrasto con le particelle beta, che possono penetrare per diversi millimetri di tessuto prima di esaurire l'energia. Di conseguenza, le terapie che utilizzano particelle alfa possono ottenere effetti altamente localizzati: distruggono il tessuto tumorale evitando danni alle cellule sane vicine.

Vi è un crescente interesse per i radiofarmaci che utilizzano particelle alfa perché le particelle alfa possono colpire il tessuto tumorale in modo più preciso e hanno proprietà di uccisione cellulare localizzate più forti.

"rilascia la versione alfa"

Alcuni dei primi radiofarmaci alfa immessi sul mercato potrebbero colpire l’antigene di membrana specifico della prostata(PSMA) Usato per trattare il cancro alla prostata. Gli sviluppatori sono ottimisti sul fatto che questi farmaci alla fine supereranno Pluvicto e stanno aggiungendo ulteriori funzionalità per migliorarne l'efficacia.

Alla Convergent, ad esempio, Bander e il suo team stanno sviluppando un farmaco di grandi dimensioni basato su anticorpi legati a un isotopo radioattivo alfa. A causa delle sue dimensioni e complessità, il farmaco rimane nell’organismo molto più a lungo dei farmaci peptidici, che tendono ad essere rapidamente escreti dai reni. Ciò significa che il farmaco ha più tempo per trovare il suo bersaglio e uccidere le cellule tumorali. Inoltre, i radioanticorpi alfa contro la PSMA sembrano essere meno dannosi per le ghiandole salivari rispetto ai farmaci peptidici, fornendo un potenziale ulteriore vantaggio in termini di sicurezza.

Tuttavia, Telix Pharmaceuticals(situato a nord di Melbourne, Australia) Il CEO Chris Behrenbruch ritiene che la precisa distruzione cellulare della radioattività alfa non sia sempre vantaggiosa. Ha affermato che la scelta del carico radioattivo dovrebbe essere influenzata dallo stato della malattia e da altre terapie farmacologiche combinate che il paziente sta ricevendo, che stanno diventando lo standard nel trattamento del cancro.

Mentre i medici iniziano a esplorare il potenziale dell’associazione dei radiofarmaci con altri farmaci che stimolano le risposte immunitarie antitumorali, Behrenbruch ha osservato che causare alcuni danni ai tessuti circostanti può effettivamente essere utile. Perché questo danno aiuta ad attrarre le cellule T che combattono il tumore. "Niente irrita il tuo sistema immunitario più che avere tessuti sani irradiati", ha detto.

Telix sta attualmente esplorando questa ipotesi, conducendo studi clinici su un anticorpo marcato con lutezio(L’anticorpo prende di mira un enzima prodotto dalle cellule tumorali del rene) Utilizzato in combinazione con un farmaco immunoterapico progettato per attivare le cellule T nel corpo. Poiché il radiofarmaco prende di mira un nuovo bersaglio, il farmaco di Telix ha anche il potenziale di causare danni collaterali perché non solo le cellule tumorali del rene ma anche le cellule sane dello stomaco, del pancreas e della cistifellea producono l'enzima bersaglio. Behrenbruch ha osservato che i dati preliminari degli studi hanno mostrato che il trattamento era generalmente tollerabile. Tuttavia, sono necessarie ricerche continue per valutarne appieno la sicurezza.

La sfida della specificità – mirare solo alle cellule tumorali senza intaccare i tessuti sani – non si limita a questo caso. Ken Herrmann, esperto di medicina nucleare presso l'Ospedale universitario di Essen, in Germania, ha sottolineato che, ad eccezione del PSMA e dei recettori della somatostatina, sono pochissimi i tipi di proteine ​​che sono espressi unicamente o principalmente dalle cellule tumorali. Herrmann, che fornisce consulenza alla maggior parte delle principali aziende farmaceutiche e a diverse aziende biotecnologiche più piccole, ha affermato che questa scelta limitata complica lo sviluppo di trattamenti che possano colpire efficacemente i tumori senza influenzare inavvertitamente i tessuti sani circostanti che causano danni inutili.

"Tutti stanno lavorando su nuovi obiettivi", ha detto, "ma quali nuovi obiettivi vinceranno? Non lo sappiamo ancora".

Nella corsa per trovare il prossimo obiettivo rivoluzionario, Novartis è in prima linea. L'azienda sta sviluppando una nuova generazione di farmaci radiomarcati che prendono di mira diverse promettenti proteine ​​selettive per il cancro, alcune delle quali sono già in fase di valutazione clinica e altre nelle fasi iniziali di scoperta e validazione. Allo stesso tempo, l’azienda sta espandendo le proprie capacità produttive con nuovi stabilimenti in tutto il mondo dedicati alla produzione su larga scala di radiofarmaci.

A differenza della produzione di altri tipi di farmaci antitumorali, i problemi della catena di approvvigionamento dei radiofarmaci sono comuni. Come ha scoperto Bristol-Myers Squibb, una carenza di isotopi ha costretto l'azienda a sospendere l'arruolamento dei pazienti in uno studio di fase 3 di un farmaco sviluppato da Rayzebio, una società acquisita da Bristol-Myers Squibb. Inoltre, anche se gli isotopi necessari sono disponibili, a causa del rapido decadimento delle materie prime radioattive, le operazioni correlate devono operare all’interno di un sistema logistico unico, richiedendo un delicato coordinamento tra medici e produttori per garantire che i farmaci vengano consegnati entro tempi strettamente definiti. windows Inviarlo all'ospedale per garantire un effetto curativo.

Le aziende in genere hanno una finestra di pianificazione di due settimane in cui produrre l’isotopo radioattivo, collegarlo a un trasportatore di farmaci mirato e quindi spedire il farmaco per l’uso. Questo non è esattamente un modello personalizzato, costruito su ordinazione; non è nemmeno un prodotto standardizzato. Si tratta di una via di mezzo, afferma Jeevan Virk, che guida lo sviluppo di farmaci per la radioterapia presso Novartis. Ogni dose viene solitamente "preparata per un paziente specifico in un momento specifico, in un luogo specifico".

All’inizio del 2024, Novartis ha aperto uno stabilimento di produzione dedicato da 100 milioni di dollari a Indianapolis, dove prevede di produrre centinaia o addirittura migliaia di dosi di Pluvicto al giorno. Era ben diverso dalle rozze strutture di una fabbrica di lampadine a Chicago, a poche ore di distanza, dove Rose Lee divenne la prima malata di cancro a ricevere i raggi X. Da questi centri di innovazione del Midwest, la storia si irradia in avanti, collegando le scoperte del passato alle possibilità del futuro.

Questo articolo è tradotto con il permesso di Elie Dolgin, I farmaci radioattivi colpiscono il cancro con precisione,

Rivista conoscibile.

Collegamento originale:
https://knowablemagazine.org/content/article/health-disease/2024/cancer-fighting-radiopharmaceuticals-are-taking-off