berita

Pencarian radiofarmasi telah membuka jalur baru dalam bidang onkologi, menjanjikan pengobatan yang ditargetkan dengan efek samping yang lebih sedikit.

Ditulis oleh |.Elie Dolgin

Terjemahan |. turun salju

Pada suatu hari Rabu pagi di akhir bulan Januari 1896, di sebuah pabrik bola lampu kecil di Chicago, seorang wanita paruh baya bernama Rose Lee menjadi awal mula perintis karir medisnya. Dia mengobatinya dengan memasang tabung sinar-X di atas benjolan di payudara kirinya, sehingga sinar partikel berenergi tinggi dapat menembus tumor ganas tersebut.

“Jadi,” dokternya kemudian menulis, “tanpa terompet badai, tanpa tabuhan genderang, terapi sinar-X telah lahir.”

Terapi radiasi telah berkembang pesat sejak awal eksplorasinya. Penemuan radium dan logam radioaktif lainnya membuka pintu bagi terapi radiasi dosis tinggi yang menargetkan lesi kanker lebih dalam di tubuh. Belakangan, diperkenalkannya terapi proton memungkinkan sinar partikel diarahkan secara tepat ke tumor, sebuah metode yang mengurangi kerusakan pada jaringan sehat di sekitarnya—suatu ketepatan yang semakin ditingkatkan dengan kemajuan dalam fisika medis, teknologi komputer, dan teknik pencitraan canggih.

Namun hal tersebut baru terjadi pada milenium baru, dengan munculnya radiofarmasi yang ditargetkan(Juga dikenal sebagai "pengobatan nuklir") , bidang ini hanya mencapai presisi tingkat molekuler. Agen-agen ini seperti rudal berpemandu inframerah yang dirancang untuk memburu kanker, mengirimkan “hulu ledak nuklir” langsung ke lokasi tumor melalui sirkulasi darah.

Penggunaan radiasi untuk membunuh sel kanker mempunyai sejarah yang panjang. Dalam foto tahun 1915 ini, seorang wanita menjalani "terapi sinar-X" - penggunaan sinar-X untuk mengobati kanker sel epitel di wajahnya. Sumber: WIKIMEDIA UMUM

Saat ini, hanya sedikit obat jenis ini yang tersedia secara komersial, khususnya untuk kanker prostat, tumor yang berasal dari pankreas, dan saluran pencernaan.hormon Tumor sel sekretori. Namun jumlah tersebut diperkirakan akan terus bertambah seiring dengan dimulainya kembali investasi besar-besaran industri biofarmasi pada teknologi ini.

Pada tanggal 4 Juni 2024, AstraZeneca menyelesaikan akuisisi Fusion Pharmaceuticals, sebuah perusahaan radiofarmasi generasi berikutnya, dengan nilai transaksi sebesar US$2,4 miliar, menjadi perusahaan kelas berat terbaru yang bergabung dalam bidang ini.Langkah ini dilakukan setelah Bristol-Myers Squibb(Bristol Myers Squibb, BMS)dan Eli Lily(Eli Lilly)Sejak itu, kedua perusahaan telah melakukan transaksi serupa dalam beberapa bulan terakhir, masing-masing melibatkan lebih dari $1 miliar;(Novartis) Perusahaan ini juga mengakuisisi beberapa perusahaan radiofarmasi inovatif sebelumnya, melanjutkan rencana akuisisi serial yang dimulai pada tahun 2018.Novartis berencana untuk mengakuisisi perusahaan rintisan radiofarmasi dengan pembayaran dimuka sebesar $1 miliar, menurut berita di bulan Mei(Catatan Penerjemah: Merujuk pada Perusahaan Onkologi Mariana)。

"Sungguh luar biasa. Tiba-tiba, hal ini menggemparkan dunia," kata George Sgouros, fisikawan radiasi di Fakultas Kedokteran Universitas Johns Hopkins dan pendiri Rapid. Rapid adalah perusahaan berbasis di Baltimore yang menyediakan layanan perangkat lunak dan pencitraan untuk mendukung pengembangan radiofarmasi. Dia mencatat bahwa lonjakan minat mencerminkan pengakuan yang lebih dalam bahwa radiofarmasi menawarkan “pendekatan yang berbeda secara mendasar terhadap pengobatan kanker.”

Namun, mengobati kanker secara berbeda berarti mengatasi serangkaian tantangan unik, seperti pembuatan dan penentuan waktu yang tepat untuk distribusi obat terapeutik baru ini sebelum obat tersebut membusuk. Memperluas cakupan pengobatan untuk mengobati lebih banyak jenis kanker juga memerlukan pemanfaatan partikel pembunuh tumor baru dan identifikasi target yang lebih sesuai.

'Ada potensi besar di sini,' Wedbush Securities di San Francisco(Sekuritas Wedbush) kata David Nierengarten, seorang analis yang meliput sektor radiofarmasi. Ia juga menambahkan, "Masih banyak ruang untuk perbaikan."

Kemajuan Teknologi Atom

Selama beberapa dekade, yodium radioaktif adalah satu-satunya radiofarmasi yang ada di pasaran. Setelah yodium ini tertelan, ia diserap oleh kelenjar tiroid, yang membantu menghancurkan sel-sel kanker di kelenjar leher—sebuah teknik pengobatan yang dikembangkan pada tahun 1940-an dan masih umum digunakan hingga saat ini.

Namun sifat penargetan dari strategi ini tidak berlaku untuk jenis tumor lainnya.

Kelenjar tiroid secara naluriah menyerap yodium dari darah. Mineral ini hadir dalam bentuk non-radioaktif di banyak makanan dan diperlukan kelenjar tiroid untuk mensintesis hormon tertentu.

Kanker lain tidak memiliki afinitas yang sebanding terhadap unsur radioaktif. Akibatnya, para peneliti harus merancang obat yang mengenali dan menargetkan protein spesifik yang diproduksi oleh sel tumor, dibandingkan mengendalikan jalur fisiologis alami. Obat-obatan ini kemudian direkayasa lebih lanjut sebagai alat penargetan yang mengirimkan radioisotop—atom tidak stabil yang memancarkan energi nuklir—langsung ke lokasi tumor ganas.

Diagram di atas menggambarkan prinsip dasar radiofarmasi.

Obat-obatan pertama yang memasuki pasar digunakan semata-mata untuk mendapatkan gambar jaringan dalam tubuh. Produk-produk ini menggunakan isotop yang relatif ringan dan berumur pendek untuk secara tepat menerangi jaringan tumor dalam pemindaian PET, membantu dokter memetakan lokasi sel-sel ganas dengan lebih akurat dan membuat diagnosis. Pendekatan inovatif ini membuka jalan bagi radioterapi yang lebih kuat namun juga lebih mematikan yang kini bertujuan tidak hanya untuk memotret sel-sel tumor tetapi juga untuk menghancurkannya.

Namun, strategi ini memerlukan waktu untuk membuktikan keberhasilannya dalam pengobatan kanker rutin.

Terapi pertama yang dipasarkan yang menggabungkan isotop radioaktif dengan molekul penargetan sel adalah obat yang disebut Quadramet, yang disetujui oleh regulator AS pada tahun 1997. Ini digunakan untuk meredakan nyeri tulang akibat kanker, bukan untuk mengecilkan tumor. Hanya sedikit dokter yang bersedia meresepkan obat ini.

Pada awal abad ini, dua obat baru dikembangkan untuk mengobati limfoma. Kedua obat tersebut mengandung partikel radioaktif dan dirancang untuk menargetkan protein CD20 pada sel darah ganas.(penanda tumor) .Padahal kedua obat iniUji klinis Hasilnya luar biasa, tumor menyusut pada sebagian besar peserta, namun mereka kesulitan untuk diterima secara luas dalam praktik klinis. Tidak ada obat yang dapat bersaing dengan obat blockbuster non-radioaktif rituximab, yang juga menargetkan CD20, dan obat-obatan tersebut akhirnya dihentikan. Saat ini, kedua obat tersebut tidak tersedia untuk pasien.

Setelah kemunduran komersial ini, minat terhadap radiofarmasi berkurang dan investasi terkait terhenti. “Pada masa itu, perusahaan farmasi hanya mempunyai tiang setinggi 10 kaki dan tidak akan menyentuh radiofarmasi, meskipun tiang tersebut terbuat dari timah.” Neil H., pendiri dan kepala ilmuwan dari Convergent Therapeutics, sebuah startup yang fokus tentang radiofarmasi. "Mereka sangat membenci gagasan radiofarmasi," kata Bander.

Namun upaya terus dilakukan di universitas-universitas, termasuk di Weill Cornell Medical College di New York, tempat Neil H. Bander, yang telah bekerja di sana selama 40 tahun dan sekarang menjadi profesor emeritus, memulai penelitian pada tahun 2000 tentang penggunaan label radioaktif untukAntibodiObat untuk mengobati kanker prostat.

Obat-obatan tersebut dirancang untuk berikatan dengan protein reseptor pada permukaan sel kanker prostat yang disebut membran spesifik prostatantigen(PSMA) .Setelah terikat, mereka diinternalisasi oleh sel-sel ini dan mengirimkan bahan radioaktif langsung ke inti genetik sel tumor(Bander pada tahun 2024Tinjauan Tahunan KedokteranIni dan terapi berbasis PSMA lainnya dibahas dalam artikel ini)。

Pemilihan nuklida

Pada waktu yang hampir bersamaan, dokter di Eropa membuat kemajuan dalam mengembangkan obat berlabel radioaktif terhadap target lain, yaitu reseptor somatostatin.(reseptor somatostatin) . Protein ini ditemukan pada tumor neuroendokrin langka dan memediasi sinyal hormonal yang mendorong pertumbuhan tumor. Para peneliti menemukan bahwa molekul peniru hormon yang mengandung isotop radioaktif dapat berikatan dengan reseptor ini dan secara efektif mengecilkan tumor.

Para dokter telah bereksperimen dengan dosis radioaktivitas yang berbeda-beda berdasarkan protokol penggunaan yang penuh kasih, yang memungkinkan pasien yang sakit parah menerima perawatan eksperimental. Para peneliti bereksperimen dengan isotop unsur-unsur yang tidak stabil seperti yttrium dan indium, dan kemudian berfokus pada isotop lutetium. Logam tanah jarang ini lebih lembut di ginjal dan memiliki waktu paruh yang lebih lama, sehingga bermanfaat untuk produksi manufaktur dan logistik, sehingga disukai. Di sebuah klinik di Bad Belka, Jerman, lebih dari seribu pasien dirawat selama satu dekade dan tingkat kelangsungan hidup mereka meningkat dibandingkan dengan pengobatan konvensional pada umumnya.

Pada saat yang sama, beberapa perusahaan obat baru mulai membangun landasan peraturan agar dapat diterima secara lebih luas. Sebuah perusahaan bernama Advanced Accelerator Applications(AAA) Obat berlabel lutetium yang dipimpin oleh sebuah perusahaan Perancis lulus uji coba secara acak dan melaporkan pada tahun 2017 bahwa terapi ini secara signifikan memperlambat perkembangan tumor usus dibandingkan dengan pengobatan standar yang ada. Obat tersebut, yang dijual dengan merek Lutathera, dengan cepat mendapat persetujuan dari regulator Eropa dan AS.

Saat itulah Novartis memperhatikan. Raksasa farmasi asal Swiss ini pernah mencoba-coba radiofarmasi di masa lalu, namun kini mereka mulai mengembangkannya dengan kecepatan penuh. Dalam beberapa minggu setelah Lutathera disetujui di Eropa, Novartis dengan cepat mencapai kesepakatan untuk mengakuisisi AAA senilai hampir $4 miliar. Setahun kemudian, ia mengakuisisi perusahaan kecil di Indiana bernama Endosit dengan nilai lebih dari $2 miliar.

“Rasanya seperti seseorang menekan tombol,” kata Bander. Minat industri terhadap radiofarmasi dihidupkan kembali dan langsung dibawa ke jalur cepat.

Obat terapi radiasi perlu dikemas secara khusus dalam wadah timbal dan kotak berjajar serta diangkut dengan cepat dan akurat ke tempat pengobatan. Sumber: NOVARTIS

Dengan mengakuisisi Endosit, Novartis telah meluncurkan obat yang ditargetkan pada PSMA yang akan menjadi terobosan nyata—baik bagi pasien dengan kanker prostat stadium lanjut yang sulit diobati maupun bagi Novartis.

Dalam uji klinis acak di mana obat ini ditambahkan ke pengobatan standar, perkembangan penyakit(perkembangan penyakit)Rata-rata waktu sebelum pengobatan meningkat lebih dari dua kali lipat—dari kurang dari empat bulan menjadi lebih dari delapan bulan—dan subjek hidup beberapa bulan lebih lama.

Perlu dicatat bahwa meskipun Lutathera telah menunjukkan hasil klinis yang sangat baik, tumor neuroendokrin sangat jarang terjadi, dan kelangkaan ini berarti Lutathera mungkin tidak akan pernah mencapai ambang batas penjualan tahunan sebesar $10 yang didambakan oleh kelas obat ini di industri.(film laris) . Sebaliknya, obat prostat yang ditargetkan untuk PSMA disetujui pada tahun 2022 dengan merek Pluvicto untuk mengobati kondisi yang sangat umum—sekitar satu dari tujuh pria akan didiagnosis mengidap penyakit tersebut seumur hidupnya. Hasilnya, dalam waktu kurang dari dua tahun di pasaran, penjualannya hanya tinggal $20 juta untuk mencapai status "blockbuster".

"Versi beta"

Baik Pluvicto dan Lutathera dibangun berdasarkan rangkaian protein kecil yang disebut peptida. Peptida ini mengikat secara spesifik reseptor target pada sel kanker - PSMA pada kanker prostat dan reseptor somatostatin pada Lutathera - dan melepaskan radiasi melalui peluruhan isotop lutetium yang tidak stabil.

Obat-obatan ini disuntikkan ke dalam aliran darah dan diedarkan ke seluruh tubuh hingga menempel kuat pada permukaan sel tumor yang ditemuinya. Setelah diimobilisasi pada target tersebut, isotop lutetium melepaskan dua jenis radiasi yang dapat membantu mengobati kanker. Radiasi utamanya adalah partikel beta, yaitu elektron berenergi tinggi yang dapat menembus tumor dan sel di sekitarnya, merobek DNA dan menyebabkan kerusakan, yang pada akhirnya memicu kematian sel.

Proses ini juga menghasilkan sejumlah kecil sinar gamma, yang tidak menyebabkan banyak kerusakan jaringan namun memungkinkan staf medis melacak distribusi obat dalam tubuh secara real-time, sehingga memungkinkan mereka memantau kemajuan pengobatan dan menyesuaikan strategi. “Anda sebenarnya dapat membayangkan ke mana arah agen tersebut dan mendapatkan lebih banyak informasi,” kata Thomas Hope, pakar kedokteran nuklir di Universitas California, San Francisco, yang bekerja untuk RayzeBio.(Sebelum diakuisisi oleh BMS awal tahun ini)dan produsen radiofarmasi lainnya yang tidak disebutkan dalam artikel ini.

Banyak pengobatan lain yang saat ini dalam uji klinis juga menggunakan lutetium radioaktif dan isotop radioaktif beta lainnya. Namun upaya penelitian saat ini dan investasi industri yang signifikan semakin beralih ke obat-obatan berdasarkan isotop radioaktif alfa.

Partikel alfa berukuran lebih besar dan memiliki energi lebih tinggi dibandingkan partikel beta. Karakteristik ini memungkinkan mereka untuk secara bersamaan menghancurkan heliks ganda, menghancurkan DNA, dan menyebabkan kerusakan sel lokal. “Pada dasarnya ini seperti bom yang meledak di dalam sel,” kata John Valliant, pendiri dan CEO Fusion Pharmaceuticals di Kanada.

Keuntungan utama lainnya dari partikel alfa adalah jarak penetrasinya yang terbatas. Mereka biasanya hanya menembus sekitar 50 hingga 100 mikron – kira-kira setebal rambut manusia. Hal ini berbeda dengan partikel beta, yang dapat menembus beberapa milimeter jaringan sebelum kehabisan energi. Hasilnya, terapi yang menggunakan partikel alfa dapat mencapai efek yang sangat terlokalisasi: terapi ini menghancurkan jaringan tumor sekaligus menghindari kerusakan pada sel-sel sehat di sekitarnya.

Ada peningkatan minat terhadap radiofarmasi yang menggunakan partikel alfa karena partikel alfa dapat menargetkan jaringan kanker dengan lebih tepat dan memiliki sifat pembunuh sel lokal yang lebih kuat.

"rilis versi alfa"

Beberapa radiofarmasi alfa pertama yang memasuki pasar mungkin menargetkan antigen membran spesifik prostat(PSMA) Digunakan untuk mengobati kanker prostat. Pengembang optimis bahwa obat ini pada akhirnya akan melampaui Pluvicto, dan mereka menambahkan fitur tambahan untuk meningkatkan kemanjuran.

Di Convergent, misalnya, Bander dan timnya sedang mengembangkan obat besar berdasarkan antibodi yang terkait dengan isotop radioaktif alfa. Karena ukuran dan kompleksitasnya, obat ini bertahan lebih lama di dalam tubuh dibandingkan obat peptida, yang cenderung cepat diekskresikan oleh ginjal. Ini berarti obat tersebut memiliki lebih banyak waktu untuk menemukan targetnya dan membunuh sel tumor. Selain itu, radioantibodi alfa terhadap PSMA tampaknya tidak terlalu merusak kelenjar ludah dibandingkan obat peptida, sehingga memberikan potensi keuntungan keamanan tambahan.

Namun, Telix Pharmaceuticals(terletak di Melbourne Utara, Australia) CEO Chris Behrenbruch percaya bahwa penghancuran sel secara tepat akibat radioaktivitas alfa tidak selalu bermanfaat. Dia mengatakan pilihan muatan radioaktif harus dipengaruhi oleh kondisi penyakit dan kombinasi terapi obat lain yang diterima pasien, yang menjadi standar dalam pengobatan kanker.

Ketika para dokter mulai menjajaki potensi memasangkan radiofarmasi dengan obat lain yang merangsang respons imun antitumor, Behrenbruch mencatat bahwa menyebabkan beberapa kerusakan pada jaringan di sekitarnya mungkin sebenarnya bermanfaat. Karena kerusakan ini membantu menarik sel T yang melawan tumor. “Tidak ada yang lebih mengganggu sistem kekebalan Anda selain radiasi jaringan sehat,” katanya.

Telix saat ini sedang menjajaki hipotesis ini, melakukan uji klinis terhadap antibodi berlabel lutetium(Antibodi menargetkan enzim yang diproduksi oleh sel kanker ginjal) Digunakan bersama dengan obat imunoterapi yang dirancang untuk mengaktifkan sel T dalam tubuh. Karena radiofarmasi menargetkan target baru, obat Telix juga berpotensi menyebabkan kerusakan tambahan karena tidak hanya sel kanker ginjal tetapi juga sel lambung, pankreas, dan kandung empedu yang sehat menghasilkan enzim yang ditargetkan. Behrenbruch mencatat bahwa data uji coba awal menunjukkan bahwa pengobatan tersebut secara umum dapat ditoleransi. Namun, penelitian lanjutan diperlukan untuk mengevaluasi sepenuhnya keamanannya.

Tantangan kekhususan—hanya menargetkan sel kanker tanpa mempengaruhi jaringan sehat—tidak terbatas pada kasus ini. Ken Herrmann, pakar kedokteran nuklir di Rumah Sakit Universitas di Essen, Jerman, menunjukkan bahwa kecuali reseptor PSMA dan somatostatin, hanya ada sedikit jenis protein yang secara unik atau sebagian besar diekspresikan oleh sel tumor. Herrmann, yang memberi nasihat kepada sebagian besar perusahaan farmasi besar serta beberapa perusahaan bioteknologi kecil, mengatakan pilihan yang terbatas ini mempersulit pengembangan pengobatan yang dapat secara efektif menargetkan tumor tanpa secara tidak sengaja mempengaruhi jaringan sehat di sekitarnya yang menyebabkan kerusakan yang tidak perlu.

“Semua orang sedang mengerjakan target baru,” katanya, “tetapi target baru manakah yang akan menang? Kami belum tahu.”

Dalam perlombaan untuk menemukan target terobosan berikutnya, Novartis memimpin. Perusahaan ini sedang mengembangkan obat radiolabel generasi baru yang menargetkan beberapa protein selektif kanker yang menjanjikan, beberapa di antaranya sudah dalam evaluasi klinis dan lainnya dalam tahap penemuan dan validasi awal. Pada saat yang sama, perusahaan ini memperluas kemampuan manufakturnya dengan fasilitas baru di seluruh dunia yang didedikasikan untuk produksi radiofarmasi skala besar.

Berbeda dengan produksi obat kanker jenis lain, masalah rantai pasokan radiofarmasi sering terjadi. Seperti yang ditemukan oleh Bristol-Myers Squibb, kekurangan isotop memaksa perusahaan tersebut untuk menangguhkan pendaftaran pasien dalam uji coba Tahap 3 dari obat yang dikembangkan oleh Rayzebio, sebuah perusahaan yang diakuisisi oleh Bristol-Myers Squibb. Selain itu, bahkan jika isotop yang diperlukan tersedia, karena peluruhan bahan baku radioaktif yang cepat, operasi terkait harus beroperasi dalam sistem logistik yang unik, sehingga memerlukan koordinasi yang cermat antara dokter dan produsen untuk memastikan bahwa obat dikirimkan dalam waktu yang ditentukan secara ketat. windows. Kirim ke rumah sakit untuk memastikan efek kuratif.

Perusahaan biasanya memiliki waktu perencanaan dua minggu untuk memproduksi isotop radioaktif, menempelkannya ke pembawa obat yang ditargetkan, dan kemudian mengirimkan obat tersebut untuk digunakan. Ini bukan model yang dibuat berdasarkan pesanan; ini juga bukan produk siap pakai. Itu terjadi di antara keduanya, kata Jeevan Virk, yang memimpin pengembangan obat radioterapi di Novartis. Setiap dosis biasanya “dibuat untuk pasien tertentu pada waktu tertentu, di tempat tertentu.”

Sebelumnya pada tahun 2024, Novartis membuka fasilitas manufaktur khusus senilai $100 juta di Indianapolis, yang berencana memproduksi ratusan atau bahkan ribuan dosis Pluvicto per hari. Tempat ini jauh berbeda dengan fasilitas pabrik bola lampu di Chicago, yang berjarak beberapa jam dari tempat Rose Lee menjadi pasien kanker pertama yang menerima sinar-X. Dari pusat inovasi Midwestern ini, sejarah terpancar ke depan, menghubungkan penemuan masa lalu dengan kemungkinan di masa depan.

Artikel ini diterjemahkan dengan izin dari Elie Dolgin, Obat radioaktif menyerang kanker dengan tepat,

Majalah Knowable.

Tautan asli:
https://knowablemagazine.org/content/article/health-disease/2024/cancer-fighting-radiopharmaceuticals-are-taking-off