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La recherche de produits radiopharmaceutiques a ouvert une nouvelle voie en oncologie, promettant des traitements ciblés avec moins d'effets secondaires.

Écrit par Élie Dolgin

Traduction il neige |

Un mercredi matin de la fin janvier 1896, dans une petite usine d'ampoules électriques à Chicago, une femme d'âge moyen nommée Rose Lee est devenue le début d'une carrière médicale pionnière. Elle l'a traité en plaçant un tube à rayons X sur la grosseur de son sein gauche, permettant au faisceau de particules à haute énergie de pénétrer dans la tumeur maligne.

« Ainsi, écrivit plus tard son médecin, sans corne de tempête, sans tambour battant, la thérapie par rayons X était née. »

La radiothérapie a parcouru un long chemin depuis ses débuts. La découverte du radium et d’autres métaux radioactifs a ouvert la porte à des doses plus élevées de radiothérapie ciblant les lésions cancéreuses plus profondes du corps. Plus tard, l’introduction de la protonthérapie a permis de diriger avec précision des faisceaux de particules vers les tumeurs, une méthode qui a réduit les dommages aux tissus sains environnants – une précision qui a été encore améliorée par les progrès de la physique médicale, de la technologie informatique et des techniques d’imagerie avancées.

Mais il a fallu attendre le nouveau millénaire pour que, avec l'avènement des produits radiopharmaceutiques ciblés,(Aussi connu sous le nom de « médecine nucléaire ») , ce domaine n’a atteint qu’une précision au niveau moléculaire. Ces agents sont comme des missiles à guidage infrarouge conçus pour chasser le cancer, délivrant leurs « ogives nucléaires » directement sur le site de la tumeur par la circulation sanguine.

L’utilisation des radiations pour tuer les cellules cancéreuses existe depuis longtemps. Sur cette photo de 1915, une femme subit une « thérapie aux rayons X » – l'utilisation de rayons X pour traiter le cancer des cellules épithéliales de son visage. Source : WIKIMEDIA COMMUNS

Actuellement, seuls quelques médicaments de ce type sont disponibles dans le commerce, notamment pour le cancer de la prostate, les tumeurs provenant du pancréas et du tractus gastro-intestinal.hormone Tumeurs à cellules sécrétoires. Mais ce chiffre devrait augmenter à mesure que l’industrie biopharmaceutique recommence à investir massivement dans cette technologie.

Le 4 juin 2024, AstraZeneca a finalisé l'acquisition de Fusion Pharmaceuticals, une société radiopharmaceutique de nouvelle génération, pour une valeur de transaction de 2,4 milliards de dollars américains, devenant ainsi le dernier poids lourd à rejoindre ce domaine.Cette décision fait suite à l'affaire Bristol-Myers Squibb.(Bristol Myers Squibb, BMS)et Eli Lilly(Eli Lilly)Depuis, les deux sociétés ont réalisé des transactions similaires au cours des derniers mois, chacune représentant plus d'un milliard de dollars pour Novartis ;(Novartis) Elle a également acquis plusieurs sociétés radiopharmaceutiques innovantes plus tôt, poursuivant ainsi son plan d'acquisitions en série entamé en 2018.Novartis envisage d'acquérir une start-up radiopharmaceutique pour un montant supplémentaire d'un milliard de dollars en paiements initiaux, selon des informations publiées en mai.(Note du traducteur : fait référence à Mariana Oncology Company)。

"C'est incroyable. Tout d'un coup, cela a pris d'assaut le monde", a déclaré George Sgouros, physicien des radiations à la faculté de médecine de l'université Johns Hopkins et fondateur de Rapid. Rapid est une société basée à Baltimore qui fournit des logiciels et des services d'imagerie pour soutenir le développement radiopharmaceutique. Il a noté que ce regain d'intérêt reflète une reconnaissance plus profonde du fait que les produits radiopharmaceutiques offrent « une approche fondamentalement différente du traitement du cancer ».

Cependant, traiter le cancer différemment signifie surmonter un ensemble unique de défis, tels que la fabrication et le timing précis de la distribution de ces nouveaux médicaments thérapeutiques avant qu’ils ne se désintègrent. L'élargissement de la portée du traitement pour traiter un plus large éventail de cancers nécessitera également l'utilisation de nouvelles particules tueuses de tumeurs et l'identification de cibles plus appropriées.

"Il y a un grand potentiel ici", déclare Wedbush Securities à San Francisco(Wedbush Securities) a déclaré David Nierengarten, un analyste couvrant le secteur radiopharmaceutique. Il a également ajouté : « Il reste encore beaucoup à faire. »

Progrès de la technologie atomique

Pendant des décennies, l’iode radioactif a été le seul produit radiopharmaceutique disponible sur le marché. Une fois ingéré, cet iode est absorbé par la glande thyroïde, où il contribue à détruire les cellules cancéreuses de la glande du cou – une technique de traitement développée dans les années 1940 et encore couramment utilisée aujourd'hui.

Mais le caractère ciblé de cette stratégie ne s’applique pas aux autres types de tumeurs.

La glande thyroïde absorbe instinctivement l'iode du sang. Ce minéral est présent sous une forme non radioactive dans de nombreux aliments et est nécessaire à la glande thyroïde pour synthétiser certaines hormones.

Les autres cancers n'ont pas d'affinité comparable pour les éléments radioactifs. En conséquence, les chercheurs ont dû concevoir des médicaments qui reconnaissent et ciblent des protéines spécifiques produites par les cellules tumorales, plutôt que de contrôler les voies physiologiques naturelles. Ces médicaments sont ensuite conçus pour cibler des véhicules qui délivrent des radio-isotopes (des atomes instables qui émettent de l'énergie nucléaire) directement sur le site des tumeurs malignes.

Le diagramme ci-dessus décrit les principes de base des produits radiopharmaceutiques.

Les premiers médicaments de ce type mis sur le marché étaient utilisés uniquement pour obtenir des images de tissus corporels. Ces produits utilisent des isotopes relativement doux et à durée de vie courte pour éclairer avec précision les tissus tumoraux dans les TEP, aidant ainsi les médecins à cartographier plus précisément l'emplacement des cellules malignes et à poser des diagnostics. Cette approche innovante ouvre la voie à des radiothérapies plus puissantes mais aussi plus mortelles qui visent désormais non plus seulement à imager les cellules tumorales mais à les détruire.

Il faudra cependant du temps pour que cette stratégie fasse ses preuves dans le traitement de routine du cancer.

Le premier traitement commercialisé associant un isotope radioactif à une molécule ciblant les cellules était un médicament appelé Quadramet, approuvé par les régulateurs américains en 1997. Il est utilisé pour soulager les douleurs osseuses causées par le cancer, et non pour réduire les tumeurs. Peu de cliniciens sont disposés à prescrire ce médicament.

Au début de ce siècle, deux nouveaux médicaments ont été développés pour traiter le lymphome. Les deux médicaments contiennent des particules radioactives et sont conçus pour cibler la protéine CD20 sur les cellules sanguines malignes.(marqueur tumoral) .Bien que ces deux médicaments soientEssais cliniques Les résultats ont été excellents, avec une diminution des tumeurs chez la grande majorité des participants, mais ils ont eu du mal à être largement acceptés dans la pratique clinique. Aucun des deux médicaments ne pouvait rivaliser avec le blockbuster non radioactif rituximab, qui cible également le CD20, et leur production a finalement été abandonnée. Aujourd’hui, les patients ne peuvent plus avoir accès à ces deux médicaments.

Après ces revers commerciaux, l’intérêt pour les produits radiopharmaceutiques a diminué et les investissements associés se sont arrêtés. "À cette époque, les sociétés pharmaceutiques avaient une perche de 10 pieds dans leurs mains et ne toucheraient pas à un produit radiopharmaceutique, même si cette perche était en plomb." Neil H., fondateur et scientifique en chef de Convergent Therapeutics, une start-up spécialisée. sur les produits radiopharmaceutiques "Ils détestaient absolument l'idée des produits radiopharmaceutiques", a déclaré Bander.

Mais les efforts se poursuivent dans les universités, notamment au Weill Cornell Medical College de New York, où Neil H. Bander, qui y a travaillé pendant 40 ans et est aujourd'hui professeur émérite, a commencé des recherches en 2000 sur l'utilisation de marqueurs radioactifs pourAnticorpsMédicaments pour traiter le cancer de la prostate.

Les médicaments sont conçus pour se lier à une protéine réceptrice située à la surface des cellules cancéreuses de la prostate, appelée membrane spécifique de la prostate.antigène(PSMA) .Une fois liés, ils sont internalisés par ces cellules et délivrent la matière radioactive directement au noyau génétique des cellules tumorales.(Bandeur en 2024Revue annuelle de médecineCeci et d'autres thérapies basées sur le PSMA sont discutés dans cet article)。

Sélection de nucléide

À peu près à la même époque, des cliniciens européens ont progressé dans le développement de médicaments radiomarqués contre une autre cible, le récepteur de la somatostatine.（récepteur de la somatostatine） . Ces protéines se trouvent dans de rares tumeurs neuroendocrines et médient les signaux hormonaux qui conduisent à la croissance tumorale. Les chercheurs ont découvert que des molécules imitant les hormones et contenant des isotopes radioactifs peuvent se lier à ces récepteurs et réduire efficacement les tumeurs.

Les cliniciens ont expérimenté différentes doses de radioactivité dans le cadre de protocoles d’utilisation compassionnelle, qui permettent aux patients gravement malades de recevoir des traitements expérimentaux. Les chercheurs ont expérimenté des isotopes instables d’éléments tels que l’yttrium et l’indium, puis se sont concentrés sur les isotopes du lutécium. Ce métal des terres rares est plus doux pour les reins et a une demi-vie plus longue, ce qui est bénéfique pour la production manufacturière et la logistique, il est donc privilégié. Dans une clinique de Bad Belka, en Allemagne, plus d'un millier de patients ont été traités pendant une décennie et leurs taux de survie se sont améliorés par rapport aux traitements conventionnels classiques.

Dans le même temps, plusieurs sociétés pharmaceutiques naissantes ont commencé à établir les bases réglementaires nécessaires à une acceptation plus large. Une société appelée Advanced Accelerator Applications(AAA) Un médicament marqué au lutétium dirigé par une société française a réussi un essai randomisé et a rapporté en 2017 que cette thérapie ralentissait considérablement la progression des tumeurs intestinales par rapport aux traitements standards existants. Le médicament, vendu sous la marque Lutathera, a rapidement obtenu l’approbation des régulateurs européens et américains.

C'est à ce moment-là que Novartis l'a remarqué. Le géant pharmaceutique suisse s'est lancé dans le passé dans le domaine des produits radiopharmaceutiques, mais il se lance désormais à plein régime. Quelques semaines après l'approbation de Lutathera en Europe, Novartis a rapidement conclu un accord pour acquérir AAA pour près de 4 milliards de dollars. Un an plus tard, elle acquiert une petite société de l’Indiana appelée Endocyte pour plus de 2 milliards de dollars.

«C'était comme si quelqu'un avait actionné un interrupteur», a déclaré Bander. L'intérêt de l'industrie pour les produits radiopharmaceutiques a été ravivé et mis directement sur la voie rapide.

Les médicaments de radiothérapie doivent être spécialement emballés dans des conteneurs en plomb et des boîtes doublées et transportés rapidement et avec précision jusqu'au site de traitement. Source : NOVARTIS

Avec l'acquisition d'Endocyte, Novartis a lancé un médicament ciblé sur le PSMA qui va véritablement changer la donne, tant pour les patients atteints de certains cancers de la prostate avancés difficiles à traiter que pour Novartis.

Dans un essai clinique randomisé dans lequel ce médicament a été ajouté au traitement standard, la progression de la maladie(progression de la maladie)Le délai moyen avant le traitement a plus que doublé – passant de moins de quatre mois à plus de huit mois – et les sujets ont vécu plusieurs mois de plus.

Il convient de noter que même si Lutathera a démontré d'excellents résultats cliniques, les tumeurs neuroendocrines sont très rares, et cette rareté signifie que Lutathera pourrait ne jamais atteindre le seuil de vente annuel convoité de 10 $ que cette classe de médicaments connaît dans l'industrie.(superproduction) . En revanche, le médicament contre la prostate ciblant le PSMA a été approuvé en 2022 sous le nom de marque Pluvicto pour traiter une maladie très courante : environ un homme sur sept en sera diagnostiqué au cours de sa vie. En conséquence, en moins de deux ans sur le marché, ses ventes étaient à peine inférieures de 20 millions de dollars au statut de « blockbuster ».

"Version bêta"

Pluvicto et Lutathera sont tous deux construits autour de petites séquences protéiques appelées peptides. Ces peptides se lient spécifiquement aux récepteurs cibles des cellules cancéreuses - le PSMA dans le cancer de la prostate et les récepteurs de la somatostatine dans Lutathera - et libèrent des radiations par la désintégration des isotopes instables du lutétium.

Ces médicaments sont injectés dans la circulation sanguine et circulent dans tout le corps jusqu’à ce qu’ils adhèrent fermement à la surface des cellules tumorales qu’ils rencontrent. Une fois immobilisé sur ces cibles, l’isotope du lutécium libère deux types de rayonnements pouvant aider à traiter le cancer. Le rayonnement principal est constitué de particules bêta, qui sont des électrons de haute énergie qui peuvent pénétrer dans les tumeurs et les cellules environnantes, déchirer l'ADN et causer des dommages, déclenchant finalement la mort cellulaire.

Le processus produit également de petites quantités de rayons gamma, qui ne causent pas beaucoup de dommages aux tissus mais permettent au personnel médical de suivre la distribution des médicaments dans le corps en temps réel, ce qui leur permet de suivre la progression du traitement et d'ajuster les stratégies en conséquence. "Vous pouvez réellement imaginer où va l'agent et obtenir plus d'informations", a déclaré Thomas Hope, expert en médecine nucléaire à l'Université de Californie à San Francisco, qui a travaillé pour RayzeBio.(Avant d'être acquis par BMS plus tôt cette année)et d'autres fabricants de produits radiopharmaceutiques non mentionnés dans cet article.

De nombreux autres traitements actuellement en cours d’essais cliniques utilisent également du lutécium radioactif et d’autres isotopes bêta-radioactifs. Mais les efforts de recherche actuels et les investissements industriels importants se tournent de plus en plus vers les médicaments basés sur les isotopes radioactifs alpha.

Les particules alpha sont plus grosses et ont une énergie plus élevée que les particules bêta. Cette caractéristique leur permet de détruire simultanément la double hélice, de détruire l’ADN et de provoquer une destruction cellulaire locale. "C'est essentiellement comme si une bombe explosait à l'intérieur de la cellule", a déclaré John Valliant, fondateur et PDG de Fusion Pharmaceuticals au Canada.

Un autre avantage clé des particules alpha est leur distance de pénétration limitée. Ils ne pénètrent généralement qu’environ 50 à 100 microns, soit environ l’épaisseur d’un cheveu humain. Cela contraste avec les particules bêta, qui peuvent pénétrer plusieurs millimètres de tissu avant de manquer d’énergie. En conséquence, les thérapies utilisant des particules alpha peuvent produire des effets très localisés : elles détruisent le tissu tumoral tout en évitant d’endommager les cellules saines voisines.

Les produits radiopharmaceutiques utilisant des particules alpha suscitent un intérêt croissant, car les particules alpha peuvent cibler plus précisément les tissus cancéreux et ont de plus fortes propriétés de destruction cellulaire localisées.

"sortir la version alpha"

Certains des premiers produits radiopharmaceutiques alpha commercialisés pourraient cibler l’antigène membranaire spécifique de la prostate.(PSMA) Utilisé pour traiter le cancer de la prostate. Les développeurs sont optimistes que ces médicaments finiront par surpasser Pluvicto et ajoutent des fonctionnalités supplémentaires pour améliorer leur efficacité.

Chez Convergent, par exemple, Bander et son équipe développent un médicament à grande échelle basé sur des anticorps liés à un isotope radioactif alpha. En raison de sa taille et de sa complexité, le médicament reste dans l’organisme beaucoup plus longtemps que les médicaments peptidiques, qui ont tendance à être rapidement excrétés par les reins. Cela signifie que le médicament a plus de temps pour trouver sa cible et tuer les cellules tumorales. De plus, les radio-anticorps alpha contre le PSMA semblent être moins dommageables pour les glandes salivaires que les médicaments peptidiques, offrant ainsi un avantage potentiel supplémentaire en matière de sécurité.

Cependant, Telix Pharmaceuticals(situé à North Melbourne, Australie) Le PDG Chris Behrenbruch estime que la destruction précise des cellules par la radioactivité alpha n'est pas toujours bénéfique. Il a déclaré que le choix de la charge utile radioactive devrait être influencé par l'état pathologique et par d'autres thérapies médicamenteuses combinées que le patient reçoit, qui deviennent la norme dans le traitement du cancer.

Alors que les cliniciens commencent à explorer le potentiel d’associer des produits radiopharmaceutiques à d’autres médicaments qui stimulent les réponses immunitaires antitumorales, Behrenbruch a noté que causer des dommages aux tissus environnants pourrait en réalité être bénéfique. Parce que ces dommages contribuent à attirer les cellules T qui combattent les tumeurs. "Rien n'irrite plus votre système immunitaire que l'irradiation de tissus sains", a-t-il déclaré.

Telix explore actuellement cette hypothèse en menant des essais cliniques sur un anticorps marqué au lutétium.(L'anticorps cible une enzyme produite par les cellules cancéreuses du rein) Utilisé en conjonction avec un médicament d'immunothérapie conçu pour activer les cellules T dans le corps. Étant donné que le produit radiopharmaceutique cible une nouvelle cible, le médicament de Telix peut également causer des dommages collatéraux, car non seulement les cellules cancéreuses du rein, mais également les cellules saines de l'estomac, du pancréas et de la vésicule biliaire produisent l'enzyme ciblée. Behrenbruch a noté que les données préliminaires des essais montraient que le traitement était généralement tolérable. Cependant, des recherches continues sont nécessaires pour évaluer pleinement sa sécurité.

Le défi de la spécificité – cibler uniquement les cellules cancéreuses sans affecter les tissus sains – ne se limite pas à ce cas. Ken Herrmann, expert en médecine nucléaire à l'hôpital universitaire d'Essen, en Allemagne, a souligné qu'à l'exception du PSMA et des récepteurs de la somatostatine, il existe très peu de types de protéines exprimées uniquement ou principalement par les cellules tumorales. Herrmann, qui conseille la plupart des grandes sociétés pharmaceutiques ainsi que plusieurs petites sociétés de biotechnologie, a déclaré que ce choix limité complique le développement de traitements capables de cibler efficacement les tumeurs sans affecter par inadvertance les tissus sains environnants.

"Tout le monde travaille sur de nouveaux objectifs", a-t-il déclaré, "mais quels nouveaux objectifs vont gagner ? Nous ne le savons pas encore".

Dans la course pour trouver le prochain objectif révolutionnaire, Novartis ouvre la voie. La société développe une nouvelle génération de médicaments radiomarqués ciblant plusieurs protéines prometteuses sélectives pour le cancer, dont certaines sont déjà en évaluation clinique et d'autres aux premiers stades de découverte et de validation. Dans le même temps, la société étend ses capacités de fabrication avec de nouvelles installations dans le monde entier dédiées à la production à grande échelle de produits radiopharmaceutiques.

Contrairement à la production d’autres types de médicaments anticancéreux, les problèmes de chaîne d’approvisionnement liés aux produits radiopharmaceutiques sont courants. Comme Bristol-Myers Squibb l'a découvert, une pénurie d'isotopes a contraint l'entreprise à suspendre le recrutement de patients dans un essai de phase 3 d'un médicament développé par Rayzebio, une société acquise par Bristol-Myers Squibb. De plus, même si les isotopes nécessaires sont disponibles, en raison de la désintégration rapide des matières premières radioactives, les opérations associées doivent s'effectuer au sein d'un système logistique unique, nécessitant une coordination délicate entre cliniciens et fabricants pour garantir que les médicaments soient livrés dans des délais strictement définis. Windows. Envoyez-le à l'hôpital pour garantir un effet curatif.

Les entreprises disposent généralement d’un délai de planification de deux semaines pour fabriquer l’isotope radioactif, l’attacher à un transporteur de médicament ciblé, puis expédier le médicament pour utilisation. Il ne s’agit pas exactement d’un modèle personnalisé fabriqué sur commande ; ce n’est pas non plus un produit standard. C'est quelque part entre les deux, explique Jeevan Virk, qui dirige le développement de médicaments de radiothérapie chez Novartis. Chaque dose est généralement « conçue pour un patient spécifique, à un moment précis, dans un endroit spécifique ».

Plus tôt en 2024, Novartis a ouvert une usine de fabrication dédiée de 100 millions de dollars à Indianapolis, où elle prévoit de produire des centaines, voire des milliers de doses de Pluvicto par jour. On était loin des installations rudimentaires d’une usine d’ampoules électriques à Chicago, à quelques heures de là, où Rose Lee est devenue la première patiente atteinte d’un cancer à recevoir des rayons X. Depuis ces pôles d’innovation du Midwest, l’histoire rayonne, reliant les découvertes du passé aux possibilités de l’avenir.

Cet article est traduit avec la permission d'Elie Dolgin, Les médicaments radioactifs frappent le cancer avec précision,

Magazine Connaissable.

Lien d'origine :
https://knowablemagazine.org/content/article/health-disease/2024/cancer-fighting-radiopharmaceuticals-are-taking-off