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▎Bearbeitet vom WuXi AppTec Content Team 

Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine der häufigsten Erkrankungen der menschlichen Gesundheit und zugleich die häufigste Form der Demenz. Um vielen AD-Patienten dabei zu helfen, verfügbare Behandlungen zu erhalten, erforschen Wissenschaftler den Krankheitsmechanismus anhand zahlreicher AD-bezogener Zell- oder Tiermodelle und suchen nach AD-Schwächen, die angegangen werden können.

Um den Krankheitsmechanismus von AD im Labor besser untersuchen zu können, führen Forscher in der Regel durch Gentechnik AD-anfällige Genmutationen in Tiere einAutosomal-dominante AD (ADAD) .Aber in der realen Welt sind es etwa 95 % der AD-PatientenSpät einsetzende AD (LOAD) Dabei handelt es sich um eine AD-Form, die eng mit dem Alter zusammenhängt und bei der es sich um Patienten handelt, die älter als 65 Jahre sind. Alter ist ein wesentlicher Risikofaktor für LOAD, daher wird AD oft als „Alzheimer-Demenz“ bezeichnet. Dies zeigt, dass es immer noch eine Lücke zwischen dem Labormodell und der Realität der meisten AD-Patienten gibt.

Bildquelle: 123RF

Vor sechs Jahren entdeckte Professor Andrew Yoo von der Washington University School of Medicine in St. Louis bei der Erforschung der Huntington-Krankheit dasHautzellen von Huntington-Patienten können durch Zugabe einiger microRNAs (miRNAs) und Transkriptionsfaktoren in mittelgroße stachelige Neuronen umgewandelt werden , und sie werden auch Merkmale aufweisen, die der Huntington-Krankheit entsprechen, einschließlich DNA-Schäden, mitochondrialer Dysfunktion, Zelltod usw. Forscher haben herausgefunden, dass sie den Verlauf der Huntington-Krankheit nachbilden können, indem sie Hautzellen bei Patienten unterschiedlichen Alters neu programmieren. Dies ließ sie auch darüber nachdenken, ob sie die neuronalen Veränderungen in der LOAD-Population direkt beobachten können, wenn diese Methode bei AD-Patienten repliziert wird.

In der neuesten Ausgabe von Science haben Professor Yoo und Kollegen bewiesen, dass dieser Ansatz bei der Neuprogrammierung der Haut von AD-Patienten gleichermaßen möglich ist.Wenn sie in aus erwachsener Haut gewonnenen Fibroblasten exprimiert werden, können sie einen chromosomalen Umbau in den Zellen bewirken, wodurch die Fibroblasten ihre ursprünglichen Eigenschaften verlieren und die Programmierung neuronaler Zellen aktivieren.。

Ihren Erkenntnissen zufolge kann diese Methode 80 % der Fibroblasten in einen neuronalen Zustand umwandeln, außerdem mit Hilfe von Transkriptionsfaktoren wie dem humanen neurogenen Differenzierungsprotein 2 (NEUROD2) und dem humanen Myelin-Transkriptionsfaktor 1 (MYT1), krankheitsrelevant Es können auch neuronale Subtypen generiert werden, die altersbedingte neuropathologische Merkmale aufweisen.

Der Übergang von der Haut zu Neuronen ist immer noch der erste Schritt in der neuen Forschung, und Professor Yoo und Kollegen wollen sehen, ob sie das Potenzial haben, ein Modell für die Simulation von LOAD zu werden. Sie versuchten, neu programmierte neuronale Zellen in einer dünnen Gelschicht außerhalb des Körpers zu kultivieren und stellten fest, dass sie sich nicht nur normal teilen und wachsen konnten, sondern auchEs kann sich auch spontan zu kugelförmigen 3D-Strukturen zusammensetzen.und liefern Informationen über die Kommunikation und Struktur kortikaler Neuronen im Gehirn.

▲Durch Neuprogrammierung gewonnene Neuronen können sich spontan zu Sphäroiden zusammenfügen(Bildquelle: Referenz [2])

In der Studie erhielten die Autoren Hautzellproben von drei Arten von Menschen, darunter LOAD- und ADAD-Patienten sowie gesunden Menschen. Das Alter der Probengeber war alle ähnlich. Im Laufe der Kulturzeit beobachteten die Autoren den Status der Sphäroide der drei Neuronentypen.

Erstens zeigten Proben von ADAD-Patienten eine Störung des Tau-Proteins, die viele toxische Tau-Protein-„Samen“ produzierte. Darüber hinaus wurde auch Beta-Amyloid (Aβ) in Sphäroiden beobachtet, und das meiste Aβ ist auf der äußeren Oberfläche konzentriert der Sphäroide.

In ähnlicher Weise sammelten auch neuronale Sphäroide, die aus von LOAD stammenden Proben gebildet wurden, schnell große Mengen an Aβ-Ablagerungen an und zeigten auch pathologische Eigenschaften von Tau-Protein, und Tau-Protein mit „Samen“-Eigenschaften konnte auch in der axonalen Region nachgewiesen werden. außerdem,Neuronen im LOAD-Modell unterliegen einer spontanen Neurodegeneration und sterben ab, das Kugelvolumen schrumpft allmählich um 50 %, die Axonbildung ist beeinträchtigt und die Verbindungen werden diskontinuierlich Diese Zustände deuten alle auf die Veränderungen hin, die das Gehirn von LOAD-Patienten erfahren haben könnte. Die Autoren fanden heraus, dass aus gesunden menschlichen Proben kultivierte Sphäroide ebenfalls eine gewisse Menge an Aβ-Ablagerungen aufwiesen, diese Menge war jedoch weitaus geringer als die von AD-Patientenproben und hatte keinen Einfluss auf das normale Überleben der Sphäroide.