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La enfermedad de Alzheimer (EA) es una de las principales enfermedades que afectan la salud humana y también es el tipo más común de demencia. Para ayudar a muchos pacientes con EA a obtener tratamientos disponibles, los científicos están explorando el mecanismo de la enfermedad a través de muchos modelos celulares o animales relacionados con la EA y buscando debilidades de la EA que puedan abordarse.

Para estudiar mejor el mecanismo de la enfermedad de la EA en el laboratorio, los investigadores suelen introducir mutaciones genéticas susceptibles a la EA en animales mediante ingeniería genética.EA autosómica dominante (ADAD) .Pero en el mundo real, alrededor del 95% de los pacientes con EA padecenEA de inicio tardío (LOAD) , este es un tipo de EA que está muy relacionado con la edad, y los pacientes tienen más de 65 años. El envejecimiento es un factor de riesgo clave para LOAD, por lo que a la EA a menudo se le llama "demencia de Alzheimer". Esto muestra que todavía existe una brecha entre el modelo de laboratorio y la realidad de la mayoría de los pacientes con EA.

Fuente de la imagen: 123RF

Hace seis años, el profesor Andrew Yoo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis descubrió durante una investigación sobre la enfermedad de Huntington queLas células de la piel de pacientes con enfermedad de Huntington se pueden convertir en neuronas espinosas medianas añadiendo algunos microARN (miARN) y factores de transcripción. , y también mostrarán características correspondientes a la enfermedad de Huntington, incluyendo daño en el ADN, disfunción mitocondrial, muerte celular, etc. Los investigadores han descubierto que pueden recrear la progresión de la enfermedad de Huntington reprogramando células de la piel en pacientes de diferentes edades. Esto también les hizo pensar: si este método se replica en pacientes con EA, ¿podrán observar directamente los cambios neuronales en la población LOAD?

En el último número de Science, el profesor Yoo y sus colegas demostraron que este enfoque es igualmente factible en la reprogramación de la piel de los pacientes con EA, dos tipos de miARN (miR-9/9*) y miR-124.Cuando se expresan en fibroblastos obtenidos de piel adulta, pueden provocar una remodelación cromosómica en las células, haciendo que los fibroblastos pierdan sus características originales y activen la programación de las células neurales.。

Según sus hallazgos, este método puede convertir el 80% de los fibroblastos en un estado neuronal. Además, con la ayuda de factores de transcripción como la proteína de diferenciación neurogénica humana 2 (NEUROD2) y el factor de transcripción de mielina humana 1 (MYT1), son relevantes para la enfermedad. También se pueden generar subtipos neuronales que exhiben características neuropatológicas relacionadas con la edad.

La transición de la piel a las neuronas sigue siendo el primer paso de una nueva investigación, y el profesor Yoo y sus colegas quieren ver si tienen potencial para convertirse en un modelo para simular LOAD. Intentaron cultivar células neuronales reprogramadas en una fina capa de gel fuera del cuerpo y descubrieron que no sólo podían dividirse y crecer normalmente, sino queTambién puede ensamblarse espontáneamente en estructuras esferoidales 3D.y proporcionan información sobre la comunicación y la estructura de las neuronas corticales del cerebro.

▲ Las neuronas obtenidas mediante reprogramación pueden ensamblarse espontáneamente en esferoides(Fuente de la imagen: Referencia [2])

En el estudio, los autores obtuvieron muestras de células de la piel de tres tipos de personas, incluidos pacientes con LOAD y ADAD, así como personas sanas. Las edades de los proveedores de la muestra eran todas similares. Con el paso del tiempo de cultivo, los autores observaron el estado de los esferoides de los tres tipos de neuronas.

En primer lugar, las muestras de pacientes con ADAD mostraron un trastorno de la proteína tau, que produjo muchas "semillas" tóxicas de proteína tau. Además, también se observó el fenómeno de deposición de beta-amiloide (Aβ), y la mayor parte de Aβ se concentra en la superficie exterior. de los esferoides.

De manera similar, los esferoides neuronales formados a partir de muestras derivadas de LOAD también acumularon rápidamente grandes cantidades de deposición de Aβ y también mostraron características patológicas de la proteína tau, y también se pudo detectar proteína tau con propiedades de "semilla" en la región axonal. además,Las neuronas en el modelo LOAD sufren neurodegeneración y muerte espontáneas, el volumen esferoidal se reduce gradualmente en un 50%, la formación de axones se ve afectada y las conexiones se vuelven discontinuas. , todas estas condiciones insinúan los cambios que los cerebros de los pacientes con LOAD pueden haber experimentado. Los autores descubrieron que los esferoides cultivados a partir de muestras humanas sanas también mostraban una cierta cantidad de deposición de Aβ, pero la cantidad era mucho menor que la de las muestras de pacientes con EA y no afectaba la supervivencia normal de los esferoides.