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▎A cura del team contenuti di WuXi AppTec 

La malattia di Alzheimer (AD) è una delle principali malattie che colpiscono la salute umana ed è anche il tipo più comune di demenza. Per aiutare molti pazienti affetti da AD a ottenere i trattamenti disponibili, gli scienziati stanno esplorando il meccanismo della malattia attraverso molti modelli cellulari o animali correlati all'AD e cercando i punti deboli dell'AD che possano essere presi di mira.

Per studiare meglio il meccanismo della malattia dell'AD in laboratorio, i ricercatori di solito introducono mutazioni genetiche suscettibili all'AD negli animali attraverso l'ingegneria geneticaAD autosomico dominante (ADAD) .Ma nel mondo reale, circa il 95% dei pazienti con AD lo sonoAD ad insorgenza tardiva (LOAD) , questo è un tipo di AD strettamente correlato all'età e i pazienti hanno più di 65 anni. L'invecchiamento è un fattore di rischio chiave per il LOAD, quindi l'AD è spesso chiamato "demenza di Alzheimer". Ciò dimostra che esiste ancora un divario tra il modello di laboratorio e la realtà della maggior parte dei pazienti con AD.

Fonte immagine: 123RF

Sei anni fa, il professor Andrew Yoo della Washington University School of Medicine di St. Louis scoprì durante una ricerca sulla malattia di Huntington cheLe cellule della pelle dei pazienti affetti dalla malattia di Huntington possono essere convertite in neuroni spinosi medi aggiungendo alcuni microRNA (miRNA) e fattori di trascrizione , e mostreranno anche caratteristiche corrispondenti alla malattia di Huntington, inclusi danni al DNA, disfunzione mitocondriale, morte cellulare, ecc. I ricercatori hanno scoperto che è possibile ricreare la progressione della malattia di Huntington riprogrammando le cellule della pelle in pazienti di età diverse. Ciò li ha anche portati a pensare: se questo metodo fosse replicato nei pazienti con AD, potrebbero osservare direttamente i cambiamenti neuronali nella popolazione LOAD?

Nell'ultimo numero di Science, il professor Yoo e colleghi hanno dimostrato che questo approccio è ugualmente fattibile nella riprogrammazione della pelle dei pazienti con AD, due tipi di miRNA, miR-9/9*, e miR-124.Quando espressi nei fibroblasti ottenuti dalla pelle adulta, possono causare un rimodellamento cromosomico nelle cellule, facendo perdere ai fibroblasti le loro caratteristiche originali e attivando la programmazione delle cellule neurali.。

Secondo i loro risultati, questo metodo può convertire l’80% dei fibroblasti in uno stato neuronale, inoltre, con l’assistenza di fattori di trascrizione come la proteina 2 di differenziazione neurogenica umana (NEUROD2) e il fattore di trascrizione della mielina umana 1 (MYT1), rilevanti per la malattia. possono anche essere generati sottotipi neuronali che mostrano caratteristiche neuropatologiche legate all'età.

La transizione dalla pelle ai neuroni è ancora il primo passo di una nuova ricerca e il professor Yoo e i suoi colleghi vogliono vedere se hanno il potenziale per diventare un modello per simulare LOAD. Hanno provato a coltivare cellule neuronali riprogrammate in un sottile strato di gel all'esterno del corpo e hanno scoperto che non solo potevano dividersi e crescere normalmente,Può anche assemblarsi spontaneamente in strutture sferoidali 3D.e fornire informazioni sulla comunicazione e sulla struttura dei neuroni corticali nel cervello.

▲I neuroni ottenuti attraverso la riprogrammazione possono assemblarsi spontaneamente in sferoidi(Fonte immagine: riferimento [2])

Nello studio, gli autori hanno ottenuto campioni di cellule della pelle da tre tipi di persone, inclusi pazienti LOAD e ADAD, nonché persone sane. Le età dei fornitori di campioni erano tutte simili. Con il passare del tempo in coltura, gli autori hanno osservato lo stato degli sferoidi dei tre tipi di neuroni.

In primo luogo, i campioni di pazienti con ADAD hanno mostrato un disturbo della proteina tau, che ha prodotto molti "semi" tossici della proteina tau. Inoltre, è stata osservata anche la beta-amiloide (Aβ) negli sferoidi e la maggior parte dell'Aβ è concentrata sulla superficie esterna degli sferoidi.

Allo stesso modo, anche gli sferoidi neuronali formati da campioni derivati ​​da LOAD hanno accumulato rapidamente grandi quantità di deposizione di Aβ e hanno mostrato anche caratteristiche patologiche della proteina tau, e la proteina tau con proprietà "seme" potrebbe essere rilevata anche nella regione assonale. Oltretutto,I neuroni nel modello LOAD vanno incontro a neurodegenerazione e morte spontanea, il volume sferoidale si riduce gradualmente del 50%, la formazione degli assoni è compromessa e le connessioni diventano discontinue , tutte queste condizioni suggeriscono i cambiamenti che il cervello dei pazienti LOAD potrebbe aver sperimentato. Gli autori hanno scoperto che anche gli sferoidi coltivati ​​da campioni umani sani mostravano una certa quantità di deposizione di Aβ, ma la quantità era molto inferiore a quella dei campioni di pazienti con AD e non influenzava la normale sopravvivenza degli sferoidi.