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▎WuXi AppTec 콘텐츠 팀 편집 

알츠하이머병(AD)은 인간의 건강에 영향을 미치는 주요 질병 중 하나이며 치매의 가장 흔한 유형이기도 합니다. 많은 AD 환자가 이용 가능한 치료법을 얻을 수 있도록 돕기 위해 과학자들은 많은 AD 관련 세포 또는 동물 모델을 통해 질병 메커니즘을 탐색하고 표적화할 수 있는 AD 약점을 찾고 있습니다.

실험실에서 AD의 질병 메커니즘을 더 잘 연구하기 위해 연구자들은 일반적으로 유전 공학을 통해 AD에 민감한 유전자 돌연변이를 동물에 도입합니다.상염색체 우성 AD(ADAD) .그러나 실제로는 AD 환자의 약 95%가후기 발병 AD(LOAD) , 이는 연령과 밀접한 관련이 있는 AD의 일종으로, 환자는 65세 이상이다. 노화는 LOAD의 주요 위험 요소이므로 AD는 종종 "알츠하이머 치매"라고 불립니다. 이는 실험실 모델과 대부분의 AD 환자의 현실 사이에 여전히 격차가 있음을 보여줍니다.

이미지 출처: 123RF

6년 전 세인트루이스에 있는 워싱턴 대학교 의과대학의 앤드루 유 교수는 헌팅턴병에 대한 연구를 하다가 다음과 같은 사실을 발견했습니다.헌팅턴병 환자의 피부 세포는 일부 마이크로RNA(miRNA)와 전사 인자를 추가하여 중간 가시 뉴런으로 전환될 수 있습니다. , DNA 손상, 미토콘드리아 기능 장애, 세포 사멸 등 헌팅턴병에 해당하는 특징도 보일 것입니다. 연구자들은 다양한 연령대의 환자들의 피부 세포를 재프로그래밍함으로써 헌팅턴병의 진행을 재현할 수 있다는 사실을 발견했습니다. 이는 또한 이 방법이 AD 환자에게 복제된다면 LOAD 집단의 신경 변화를 직접 관찰할 수 있을까?라고 생각하게 만들었습니다.

사이언스(Science) 최신호에서 유 교수와 동료들은 이 접근법이 AD 환자의 피부 재프로그래밍에서 두 가지 유형의 miRNA(miR-9/9*)가 핵심 역할을 한다는 것을 입증했습니다.성인 피부에서 얻은 섬유아세포에서 발현되면 세포에서 염색체 리모델링을 일으켜 섬유아세포가 원래의 특성을 잃고 신경 세포 프로그래밍을 활성화할 수 있습니다.。

그들의 연구 결과에 따르면, 이 방법은 인간 신경성 분화 단백질 2(NEUROD2) 및 인간 미엘린 전사 인자 1(MYT1)과 같은 전사 인자의 도움으로 섬유아세포의 80%를 신경 상태로 전환할 수 있습니다. 신경 아형도 생성될 수 있으며 연령 관련 신경병리학적 특징을 나타냅니다.

피부에서 뉴런으로의 전환은 여전히 ​​새로운 연구의 첫 번째 단계이며, 유 교수와 동료들은 이것이 LOAD 시뮬레이션을 위한 모델이 될 가능성이 있는지 확인하고 싶어합니다. 그들은 재프로그래밍된 뉴런 세포를 체외의 얇은 젤층에서 배양해 보았고, 정상적으로 분열하고 성장할 수 있을 뿐만 아니라,또한 3D 회전타원체 구조로 자발적으로 조립될 수도 있습니다., 뇌의 피질 뉴런의 통신 및 구조에 대한 정보를 제공합니다.

▲재프로그래밍을 통해 얻은 뉴런은 자발적으로 회전타원체로 조립될 수 있음(이미지 출처: 참고문헌 [2])

이번 연구에서 저자들은 LOAD 환자와 ADAD 환자를 포함한 세 가지 유형의 사람들과 건강한 사람들로부터 피부 세포 샘플을 얻었습니다. 샘플 제공자의 연령은 모두 비슷했습니다. 배양시간이 지남에 따라 저자들은 세 종류의 신경세포의 회전타원체 상태를 관찰하였다.

첫째, ADAD 환자의 샘플에서는 독성 타우 단백질 "씨앗"을 많이 생성하는 타우 단백질의 장애가 나타났습니다. 또한 회전타원체 침착 현상에서도 베타-아밀로이드(Aβ)가 관찰되었으며 대부분의 Aβ가 외부 표면에 집중되어 있습니다. 회전 타원체의.

마찬가지로, LOAD에서 파생된 샘플에서 형성된 신경 회전 타원체도 다량의 Aβ 침착을 빠르게 축적하고 타우 단백질의 병리학적 특성을 나타냈으며 "종자" 특성을 가진 타우 단백질도 축삭 영역에서 검출될 수 있었습니다. 게다가,LOAD 모델의 뉴런은 자발적인 신경 퇴행 및 사망을 겪고, 회전 타원체 부피는 점차적으로 50% 감소하고, 축삭 형성이 손상되고, 연결이 불연속됩니다. , 이러한 조건은 모두 LOAD 환자의 뇌가 경험했을 수 있는 변화를 암시합니다. 저자들은 건강한 인간 샘플에서 배양한 스페로이드에서도 일정량의 Aβ 침착이 나타났으나 그 양은 AD 환자 샘플의 것보다 훨씬 적고 스페로이드의 정상적인 생존에 영향을 미치지 않는다는 사실을 발견했습니다.