Новости

▎Отредактировано командой контента WuXi AppTec. 

Болезнь Альцгеймера (БА) является одним из основных заболеваний, влияющих на здоровье человека, а также наиболее распространенным типом деменции. Чтобы помочь многим пациентам с БА получить доступные методы лечения, ученые изучают механизм заболевания с помощью многих связанных с АД клеточных или животных моделей и ищут слабые места АД, на которые можно воздействовать.

Чтобы лучше изучить механизм развития болезни Альцгеймера в лаборатории, исследователи обычно вводят животным генные мутации, восприимчивые к болезни Альцгеймера, с помощью генной инженерии.Аутосомно-доминантный БА (ADAD) .Но в реальном мире около 95% пациентов с АД страдаютБА с поздним началом (НАГРУЗКА) , это тип AD, который тесно связан с возрастом, и пациенты старше 65 лет. Старение является ключевым фактором риска НАГРУЗКИ, поэтому БА часто называют «деменцией Альцгеймера». Это показывает, что между лабораторной моделью и реальностью большинства пациентов с АД все еще существует разрыв.

Источник изображения: 123RF

Шесть лет назад профессор Эндрю Ю из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе во время исследования болезни Хантингтона обнаружил, чтоКлетки кожи пациентов с болезнью Хантингтона можно превратить в нейроны со средними шипами путем добавления некоторых микроРНК (миРНК) и факторов транскрипции. , и они также будут демонстрировать характеристики, соответствующие болезни Хантингтона, включая повреждение ДНК, митохондриальную дисфункцию, гибель клеток и т. д. Исследователи обнаружили, что они могут воссоздать прогрессирование болезни Хантингтона, перепрограммируя клетки кожи у пациентов разного возраста. Это также заставило их задуматься: если этот метод будет воспроизведен у пациентов с AD, смогут ли они напрямую наблюдать изменения нейронов в популяции LOAD?

В последнем выпуске журнала Science профессор Ю и его коллеги доказали, что этот подход в равной степени осуществим в перепрограммировании кожи у пациентов с болезнью Альцгеймера, ключевую роль играют два типа микроРНК — миР-9/9* и миР-124.Экспрессируясь в фибробластах, полученных из кожи взрослого человека, они могут вызывать хромосомное ремоделирование в клетках, в результате чего фибробласты теряют свои первоначальные характеристики и активируют программирование нервных клеток.。

Согласно их выводам, этот метод может преобразовать 80% фибробластов в нейрональное состояние. Кроме того, с помощью факторов транскрипции, таких как белок нейрогенной дифференцировки человека 2 (NEUROD2) и фактор транскрипции миелина человека 1 (MYT1), имеющих отношение к заболеванию. Также могут генерироваться подтипы нейронов, демонстрирующие возрастные нейропатологические характеристики.

Переход от кожи к нейронам по-прежнему является первым шагом в новых исследованиях, и профессор Ю и его коллеги хотят посмотреть, есть ли у них потенциал стать моделью для моделирования НАГРУЗКИ. Они попытались культивировать перепрограммированные нейрональные клетки в тонком слое геля вне тела и обнаружили, что они не только могут нормально делиться и расти, но и способны к нормальному росту.Он также может самопроизвольно собираться в трехмерные сфероидальные структуры.и предоставляют информацию о взаимодействии и структуре корковых нейронов головного мозга.

▲Нейроны, полученные путем перепрограммирования, могут спонтанно собираться в сфероиды.(Источник изображения: Ссылка [2])

В ходе исследования авторы получили образцы клеток кожи от трех типов людей, включая пациентов с LOAD и ADAD, а также от здоровых людей. Возраст поставщиков образцов был одинаковым. По прошествии времени культивирования авторы наблюдали за состоянием сфероидов трех типов нейронов.

Во-первых, образцы от пациентов с ADAD показали нарушение тау-белка, что привело к образованию многих токсичных «семен» тау-белка. Кроме того, в сфероидах также наблюдался феномен отложения бета-амилоида (Aβ), и большая часть Aβ сосредоточена на внешней поверхности. из сфероидов.

Аналогичным образом, нейрональные сфероиды, сформированные из образцов, полученных в результате НАГРУЗКИ, также быстро накапливали большие количества отложений Aβ, а также демонстрировали патологические характеристики тау-белка, а тау-белок со свойствами «затравки» также можно было обнаружить в области аксонов. кроме,Нейроны в модели LOAD подвергаются спонтанной нейродегенерации и гибели, сфероидальный объем постепенно уменьшается на 50%, образование аксонов нарушается, связи становятся прерывистыми. Все эти состояния намекают на изменения, которые мог испытать мозг пациентов с НАГРУЗКОЙ. Авторы обнаружили, что сфероиды, культивированные из образцов здоровых людей, также показали определенное количество отложений Aβ, но это количество было намного меньше, чем в образцах пациентов с AD, и это не влияло на нормальную выживаемость сфероидов.