berita

▎Diedit oleh Tim Konten WuXi AppTec 

Penyakit Alzheimer (AD) adalah salah satu penyakit utama yang mempengaruhi kesehatan manusia dan juga merupakan jenis demensia yang paling umum. Untuk membantu banyak pasien AD mendapatkan pengobatan yang tersedia, para ilmuwan mengeksplorasi mekanisme penyakit melalui banyak model sel atau hewan terkait AD dan mencari kelemahan AD yang dapat ditargetkan.

Untuk mempelajari lebih baik mekanisme penyakit DA di laboratorium, para peneliti biasanya memperkenalkan mutasi gen yang rentan terhadap AD ke hewan melalui rekayasa genetikaAD autosomal dominan (ADAD) .Namun di dunia nyata, sekitar 95% pasien DA mengalami hal tersebutIKLAN awitan lambat (BEBAN) , ini adalah jenis DA yang berkaitan erat dengan usia, dan pasien berusia lebih dari 65 tahun. Penuaan adalah faktor risiko utama LOAD, sehingga AD sering disebut “demensia Alzheimer”. Hal ini menunjukkan bahwa masih terdapat kesenjangan antara model laboratorium dan kenyataan pada sebagian besar pasien DA.

Sumber gambar: 123RF

Enam tahun lalu, Profesor Andrew Yoo dari Fakultas Kedokteran Universitas Washington di St. Louis menemukan hal itu selama penelitian tentang penyakit HuntingtonSel kulit dari pasien penyakit Huntington dapat diubah menjadi neuron berduri sedang dengan menambahkan beberapa mikroRNA (miRNA) dan faktor transkripsi. , dan mereka juga akan menunjukkan karakteristik yang berhubungan dengan penyakit Huntington, termasuk kerusakan DNA, disfungsi mitokondria, kematian sel, dll. Para peneliti telah menemukan bahwa mereka dapat menciptakan kembali perkembangan penyakit Huntington dengan memprogram ulang sel-sel kulit pada pasien dari berbagai usia. Hal ini juga membuat mereka berpikir, jika metode ini direplikasi pada pasien AD, dapatkah mereka mengamati secara langsung perubahan saraf pada populasi LOAD?

Dalam edisi terbaru Science, Profesor Yoo dan rekannya membuktikan bahwa pendekatan ini juga layak dilakukan. Dalam pemrograman ulang kulit pasien AD, dua jenis miRNA—miR-9/9*—memainkan peran kunci.Ketika diekspresikan dalam fibroblas yang diperoleh dari kulit orang dewasa, mereka dapat menyebabkan remodeling kromosom di dalam sel, menyebabkan fibroblas kehilangan karakteristik aslinya dan mengaktifkan pemrograman sel saraf.。

Menurut temuan mereka, metode ini dapat mengubah 80% fibroblas menjadi keadaan saraf. Selain itu, dengan bantuan faktor transkripsi seperti protein diferensiasi neurogenik manusia 2 (NEUROD2) dan faktor transkripsi mielin manusia 1 (MYT1), relevan dengan penyakit. subtipe saraf juga dapat dihasilkan dan menunjukkan karakteristik neuropatologis terkait usia.

Transisi dari kulit ke neuron masih merupakan langkah pertama dalam penelitian baru, dan Profesor Yoo serta rekannya ingin melihat apakah mereka berpotensi menjadi model untuk simulasi LOAD. Mereka mencoba membiakkan sel-sel saraf yang diprogram ulang dalam lapisan gel tipis di luar tubuh dan menemukan bahwa mereka tidak hanya dapat membelah dan tumbuh secara normal, tetapi juga dapat membelah dan tumbuh secara normal.Ia juga dapat secara spontan berkumpul menjadi struktur bola 3D., dan memberikan informasi tentang komunikasi dan struktur neuron kortikal di otak.

▲Neuron yang diperoleh melalui pemrograman ulang dapat secara spontan berkumpul menjadi spheroid(Sumber gambar: Referensi [2])

Dalam penelitian tersebut, penulis memperoleh sampel sel kulit dari tiga jenis orang, termasuk pasien LOAD dan ADAD, serta usia penyedia sampel yang semuanya serupa. Seiring berjalannya waktu kultur, penulis mengamati status spheroid dari tiga jenis neuron.

Pertama, sampel dari pasien ADAD menunjukkan kelainan protein tau, yang menghasilkan banyak "benih" protein tau beracun. Selain itu, beta-amiloid (Aβ) juga diamati pada fenomena pengendapan, dan sebagian besar Aβ terkonsentrasi di permukaan luar dari spheroid.

Demikian pula, spheroid saraf yang terbentuk dari sampel yang berasal dari LOAD juga dengan cepat mengumpulkan deposisi Aβ dalam jumlah besar, dan juga menunjukkan karakteristik patologis protein tau, dan protein tau dengan sifat "benih" juga dapat dideteksi di daerah aksonal. di samping itu,Neuron dalam model LOAD mengalami degenerasi saraf dan kematian secara spontan, volume spheroidal secara bertahap menyusut sebesar 50%, pembentukan akson terganggu, dan koneksi menjadi terputus-putus. , semua kondisi ini mengisyaratkan perubahan yang mungkin dialami otak pasien LOAD. Para penulis menemukan bahwa spheroid yang dikultur dari sampel manusia yang sehat juga menunjukkan sejumlah deposisi Aβ, tetapi jumlahnya jauh lebih sedikit dibandingkan sampel pasien AD, dan hal ini tidak mempengaruhi kelangsungan hidup normal spheroid.