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La maladie d'Alzheimer (MA) est l'une des principales maladies affectant la santé humaine et constitue également le type de démence le plus courant. Afin d'aider de nombreux patients atteints de MA à obtenir les traitements disponibles, les scientifiques explorent le mécanisme de la maladie à travers de nombreux modèles cellulaires ou animaux liés à la MA et recherchent les faiblesses de la MA qui peuvent être ciblées.

Afin de mieux étudier le mécanisme de la maladie d'Alzheimer en laboratoire, les chercheurs introduisent généralement des mutations génétiques sensibles à la maladie d'Alzheimer chez les animaux par le biais du génie génétique.MA autosomique dominante (ADAD) .Mais dans le monde réel, environ 95 % des patients atteints de MA sontAD d’apparition tardive (LOAD) , il s'agit d'un type de MA étroitement lié à l'âge et les patients ont plus de 65 ans. Le vieillissement est un facteur de risque clé de LOAD, c'est pourquoi la MA est souvent appelée « démence d'Alzheimer ». Cela montre qu’il existe encore un écart entre le modèle de laboratoire et la réalité de la plupart des patients atteints de MA.

Source de l'image : 123RF

Il y a six ans, le professeur Andrew Yoo de la faculté de médecine de l’université de Washington à Saint-Louis a découvert, lors d’une recherche sur la maladie de Huntington, queLes cellules cutanées des patients atteints de la maladie de Huntington peuvent être converties en neurones à épines moyennes en ajoutant des microARN (miARN) et des facteurs de transcription , et ils présenteront également des caractéristiques correspondant à la maladie de Huntington, notamment des dommages à l'ADN, un dysfonctionnement mitochondrial, la mort cellulaire, etc. Les chercheurs ont découvert qu'ils pouvaient recréer la progression de la maladie de Huntington en reprogrammant les cellules de la peau chez des patients d'âges différents. Cela les a également fait réfléchir : si cette méthode est reproduite chez les patients atteints de MA, pourront-ils observer directement les changements neuronaux dans la population LOAD ?

Dans le dernier numéro de Science, le professeur Yoo et ses collègues ont prouvé que cette approche est également réalisable dans la reprogrammation cutanée des patients atteints de MA, deux types de miARN – miR-9/9* – jouent un rôle clé.Lorsqu'ils sont exprimés dans des fibroblastes obtenus à partir de peau adulte, ils peuvent provoquer un remodelage chromosomique dans les cellules, faisant perdre aux fibroblastes leurs caractéristiques d'origine et activer la programmation des cellules neurales.。

Selon leurs découvertes, cette méthode peut convertir 80 % des fibroblastes en un état neuronal. De plus, avec l'aide de facteurs de transcription tels que la protéine de différenciation neurogène humaine 2 (NEUROD2) et le facteur de transcription de la myéline humaine 1 (MYT1), pertinents pour la maladie. des sous-types neuronaux peuvent également être générés et présenter des caractéristiques neuropathologiques liées à l'âge.

La transition de la peau aux neurones reste la première étape d’une nouvelle recherche, et le professeur Yoo et ses collègues veulent voir s’ils ont le potentiel de devenir un modèle pour simuler LOAD. Ils ont essayé de cultiver des cellules neuronales reprogrammées dans une fine couche de gel à l'extérieur du corps et ont découvert que non seulement elles pouvaient se diviser et se développer normalement, maisIl peut également s’assembler spontanément en structures sphéroïdales 3D., et fournissent des informations sur la communication et la structure des neurones corticaux du cerveau.

▲Les neurones obtenus par reprogrammation peuvent spontanément s'assembler en sphéroïdes(Source de l'image : Référence [2])

Dans l’étude, les auteurs ont obtenu des échantillons de cellules cutanées provenant de trois types de personnes, dont des patients LOAD et ADAD, ainsi que des personnes en bonne santé. Les âges des fournisseurs d’échantillons étaient tous similaires. Au fil du temps de culture, les auteurs ont observé l’état des sphéroïdes des trois types de neurones.

Premièrement, des échantillons de patients ADAD ont montré un trouble de la protéine tau, qui a produit de nombreuses « graines » toxiques de protéine tau. De plus, la bêta-amyloïde (Aβ) a également été observée dans le phénomène de dépôt, et la plupart des Aβ sont concentrées sur la surface externe. des sphéroïdes.

De même, les sphéroïdes neuronaux formés à partir d'échantillons dérivés de LOAD ont également rapidement accumulé de grandes quantités de dépôts d'Aβ et ont également montré les caractéristiques pathologiques de la protéine tau, et la protéine tau ayant des propriétés de « graine » a également pu être détectée dans la région axonale. en plus,Les neurones du modèle LOAD subissent une neurodégénérescence et une mort spontanées, le volume sphéroïdal diminue progressivement de 50 %, la formation des axones est altérée et les connexions deviennent discontinues. , ces conditions font toutes allusion aux changements que le cerveau des patients LOAD a pu subir. Les auteurs ont découvert que les sphéroïdes cultivés à partir d’échantillons humains sains présentaient également une certaine quantité de dépôt d’Aβ, mais cette quantité était bien inférieure à celle des échantillons de patients atteints de MA et n’affectait pas la survie normale des sphéroïdes.