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2024-08-05
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▎WuXi AppTec コンテンツ チームによる編集
アルツハイマー病 (AD) は人間の健康に影響を与える主要な病気の 1 つであり、最も一般的なタイプの認知症でもあります。多くのアルツハイマー病患者が利用可能な治療を受けられるようにするために、科学者は多くのアルツハイマー病関連細胞または動物モデルを通じて疾患のメカニズムを調査し、標的にできるアルツハイマー病の弱点を探しています。
実験室でアルツハイマー病の疾患メカニズムをよりよく研究するために、研究者は通常、遺伝子工学を通じてアルツハイマー病にかかりやすい遺伝子変異を動物に導入します。このモデルは、常染色体優性AD(ADAD) 。しかし現実世界では、アルツハイマー病患者の約 95% が遅発性AD(LOAD) 、これは年齢と密接に関係するADの一種であり、患者の年齢は65歳以上です。加齢は LOAD の主要な危険因子であるため、AD は「アルツハイマー型認知症」と呼ばれることがよくあります。これは、研究室モデルとほとんどのアルツハイマー病患者の現実との間に依然としてギャップがあることを示しています。
画像出典: 123RF
6年前、セントルイスのワシントン大学医学部のアンドリュー・ユー教授は、ハンチントン病の研究中に次のことを発見した。ハンチントン病患者の皮膚細胞は、マイクロRNA(miRNA)と転写因子を添加することで中型有棘ニューロンに変換できる 、また、DNA損傷、ミトコンドリア機能不全、細胞死などを含むハンチントン病に対応する特徴も示します。研究者らは、さまざまな年齢の患者の皮膚細胞を再プログラムすることで、ハンチントン病の進行を再現できることを発見した。これはまた、この方法を AD 患者で再現した場合、LOAD 集団のニューロンの変化を直接観察できるだろうか、と彼らに考えさせました。
Science誌の最新号で、Yoo教授らは、このアプローチがAD患者の皮膚の再プログラミングにおいて、miR-9/9*とmiR-124の2種類が重要な役割を果たすことを証明した。成人の皮膚から得た線維芽細胞で発現すると、細胞内で染色体のリモデリングを引き起こし、線維芽細胞が本来の特性を失い、神経細胞のプログラミングを活性化する可能性があります。。
彼らの発見によると、この方法は、ヒト神経分化タンパク質 2 (NEUROD2) やヒト ミエリン転写因子 1 (MYT1) などの転写因子の助けにより、線維芽細胞の 80% をニューロン状態に変換することができます。神経サブタイプも生成され、加齢に関連した神経病理学的特徴を示すこともあります。
皮膚からニューロンへの移行はまだ新しい研究の第一歩であり、Yoo教授らは、それらがLOADをシミュレートするモデルとなる可能性があるかどうかを確認したいと考えている。彼らは、再プログラムされたニューロン細胞を体外の薄いゲル層で培養することを試みたところ、正常に分裂して成長できるだけでなく、また、自発的に集合して 3D 回転楕円体構造を形成することもあります。、脳の皮質ニューロンの通信と構造に関する情報を提供します。
▲再プログラミングによって得られたニューロンは自発的に集合して回転楕円体を形成する(画像出典:参考文献[2])
この研究では、著者らはLOAD患者とADAD患者、および健康な人を含む3種類の人々から皮膚細胞サンプルを採取した。サンプル提供者の年齢はいずれも同様であった。培養時間が経過するにつれて、著者らは 3 種類のニューロンのスフェロイドの状態を観察しました。
まず、ADAD 患者のサンプルではタウタンパク質の障害が見られ、多くの有毒なタウタンパク質の「シード」が生成されました。さらに、β アミロイド (Aβ) の沈着現象も観察され、ほとんどの Aβ は外表面に集中していました。回転楕円体の。
同様に、LOAD由来のサンプルから形成されたニューロンスフェロイドも急速に大量のAβ沈着を蓄積し、タウタンパク質の病理学的特徴を示し、「シード」特性を持つタウタンパク質も軸索領域で検出できた。その上、LOAD モデルのニューロンは自然発生的な神経変性と死滅を起こし、回転楕円体の体積が徐々に 50% 縮小し、軸索形成が損なわれ、接続が不連続になります。 、これらの状態はすべて、LOAD 患者の脳が経験した可能性のある変化を示唆しています。著者らは、健康なヒトのサンプルから培養したスフェロイドにも一定量のAβの沈着が見られたが、その量はアルツハイマー病患者のサンプルよりもはるかに少なく、スフェロイドの正常な生存には影響を及ぼさないことを発見した。
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