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▎Editado pela equipe de conteúdo WuXi AppTec 

A doença de Alzheimer (DA) é uma das principais doenças que afetam a saúde humana e é também o tipo mais comum de demência. A fim de ajudar muitos pacientes com DA a obter os tratamentos disponíveis, os cientistas estão explorando o mecanismo da doença através de muitos modelos celulares ou animais relacionados à DA e procurando pontos fracos da DA que possam ser alvejados.

Para estudar melhor o mecanismo da doença da DA em laboratório, os pesquisadores geralmente introduzem mutações genéticas suscetíveis à DA em animais por meio de engenharia genética.DA autossômica dominante (ADAD) .Mas no mundo real, cerca de 95% dos pacientes com DA sãoAD de início tardio (LOAD) , trata-se de um tipo de DA intimamente relacionado à idade, e os pacientes têm mais de 65 anos. O envelhecimento é um fator de risco chave para LOAD, por isso a DA é frequentemente chamada de “demência de Alzheimer”. Isto mostra que ainda existe uma lacuna entre o modelo laboratorial e a realidade da maioria dos pacientes com DA.

Fonte da imagem: 123RF

Há seis anos, o Professor Andrew Yoo, da Escola de Medicina da Universidade de Washington, em St. Louis, descobriu durante uma investigação sobre a doença de Huntington queCélulas da pele de pacientes com doença de Huntington podem ser convertidas em neurônios espinhosos médios pela adição de alguns microRNAs (miRNAs) e fatores de transcrição , e também apresentarão características correspondentes à doença de Huntington, incluindo danos no DNA, disfunção mitocondrial, morte celular, etc. Os investigadores descobriram que podem recriar a progressão da doença de Huntington reprogramando as células da pele em pacientes de diferentes idades. Isto também os fez pensar, se este método for replicado em pacientes com DA, será que poderão observar diretamente as alterações neuronais na população LOAD?

Na última edição da Science, o professor Yoo e colegas provaram que esta abordagem é igualmente viável Na reprogramação da pele de pacientes com DA, dois tipos de miRNA – o miR-9/9* – desempenham um papel fundamental.Quando expressos em fibroblastos obtidos de pele adulta, podem causar remodelação cromossômica nas células, fazendo com que os fibroblastos percam suas características originais e ativem a programação das células neurais.。

De acordo com suas descobertas, este método pode converter 80% dos fibroblastos em um estado neuronal. Além disso, com a ajuda de fatores de transcrição, como a proteína 2 de diferenciação neurogênica humana (NEUROD2) e o fator de transcrição da mielina humana 1 (MYT1), são relevantes para a doença. subtipos neuronais também podem ser gerados e exibir características neuropatológicas relacionadas à idade.

A transição da pele para os neurônios ainda é o primeiro passo em novas pesquisas, e o professor Yoo e seus colegas querem ver se eles têm potencial para se tornarem um modelo para simular o LOAD. Eles tentaram cultivar células neuronais reprogramadas em uma fina camada de gel fora do corpo e descobriram que elas não só podiam se dividir e crescer normalmente,Ele também pode ser montado espontaneamente em estruturas esferoidais 3D.e fornecem informações sobre a comunicação e estrutura dos neurônios corticais no cérebro.

▲ Neurônios obtidos por meio de reprogramação podem se reunir espontaneamente em esferóides(Fonte da imagem: Referência [2])

No estudo, os autores obtiveram amostras de células da pele de três tipos de pessoas, incluindo pacientes com LOAD e ADAD, bem como pessoas saudáveis. As idades dos provedores da amostra eram todas semelhantes. Com o passar do tempo de cultura, os autores observaram o estado dos esferóides dos três tipos de neurônios.

Primeiro, amostras de pacientes com ADAD mostraram um distúrbio da proteína tau, que produziu muitas "sementes" tóxicas da proteína tau. Além disso, o fenômeno de deposição de beta-amilóide (Aβ) também foi observado, e a maior parte de Aβ está concentrada na superfície externa. dos esferóides.

Da mesma forma, esferóides neuronais formados a partir de amostras derivadas de LOAD também acumularam rapidamente grandes quantidades de deposição de Aβ e também mostraram características patológicas da proteína tau, e a proteína tau com propriedades de "semente" também pôde ser detectada na região axonal. além do mais,Os neurônios no modelo LOAD sofrem neurodegeneração espontânea e morte, o volume esferoidal diminui gradualmente em 50%, a formação de axônios é prejudicada e as conexões tornam-se descontínuas , todas essas condições sugerem as mudanças que os cérebros dos pacientes com LOAD podem ter experimentado. Os autores descobriram que os esferóides cultivados a partir de amostras humanas saudáveis ​​também mostraram uma certa quantidade de deposição de Aβ, mas a quantidade foi muito menor do que a das amostras de pacientes com DA, e não afetou a sobrevivência normal dos esferóides.