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Die Friedreich-Ataxie (FA)-Kardiomyopathie-Gentherapie LX2006 von Lexeo Therapeutics wurde in zwei klinischen Studien gut vertragen, ohne behandlungsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, kardiale Biomarker. Es trat eine klinisch bedeutsame Verbesserung auf. Die Auswirkungen auf das Leben der Patienten müssen jedoch noch weiter untersucht werden.

Am 15. Juli 2024 Ortszeit gab Lexeo Therapeutics aus den Vereinigten Staaten die neuesten Fortschritte seiner Friedreich-Ataxie (FA)-Kardiomyopathie-Gentherapie LX2006 bekannt: in einer klinischen Phase-1/2-Studie und in einer klinischen Phase-1a-Studie, die von Forschern initiiert wurde Weill Cornell Medicine in den Vereinigten Staaten, LX2006, wurde gut vertragen, ohne behandlungsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, klinisch bedeutsame Verbesserungen bei kardialen Biomarkern und diese Verbesserungen nehmen mit der Zeit zu.

Friedreich-Ataxie ist eine erbliche, fortschreitende, degenerative Multisystemerkrankung, die durch Mutationen im FXN-Gen verursacht wird, die die normale Produktion des Frataxin-Proteins stört, was die Mitochondrienfunktion und die Funktion in den Zellen beeinträchtigt, und deren Fehlen kann dazu führen Schäden an peripheren Nerven und Teilen des Gehirns, die Bewegung und Gleichgewicht steuern, was zu neurologischen Symptomen wie einer beeinträchtigten Muskelkoordination oder Ataxie führt, die sich mit der Zeit verschlimmern können. Mit fortschreitender Krankheit entwickeln die Patienten häufig verschiedene Herzerkrankungen, darunter eine Verdickung des Herzmuskels oder eine hypertrophe Kardiomyopathie und Herzrhythmusstörungen.

Am 28. Februar 2024 hat die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) Skyclarys zugelassen, das erste verschreibungspflichtige Medikament zur Behandlung der Friedreich-Ataxie im Alter von über 16 Jahren. Derzeit gibt es jedoch weltweit keine Medikamente zur Behandlung der Friedreich-Ataxie Kardiomyopathie.

Laut der Ankündigung von Lexeo handelt es sich bei LX2006 um einen auf dem Adeno-assoziierten Virus (AAV) basierenden Gentherapiekandidaten für die intravenöse Behandlung der Friedreich-Ataxie-Kardiomyopathie. Es kann ein funktionsfähiges Frataxin-Gen liefern, die Expression des Frataxin-Proteins fördern und die Mitochondrienfunktion in Kardiomyozyten wiederherstellen.

Die dieses Mal veröffentlichten Daten umfassen Aufzeichnungen von acht Teilnehmern, die mindestens sechs Monate lang beobachtet wurden. Die Daten zeigten erhöhte Expressionsniveaus des FXN-Proteins bei auswertbaren Patienten. Zu Beginn der Studie hatten vier Probanden einen erhöhten linksventrikulären Massenindex (LVMI), ein Maß, das die Morbidität und Mortalität von Herzerkrankungen vorhersagt (weniger als 50 % ist der Normalwert), der nach 12 Monaten um mehr als 10 % abnahm. Die Forscher beobachteten auch eine Abnahme der Seitenwandverdickung, ein früher Indikator für Herzfunktionsstörungen, sowie eine Abnahme der Biomarker für Myokardschäden.

Im April 2024 gab Lexeo bekannt, dass die FDA LX2006 die Qualifikation für seltene pädiatrische Erkrankungen, die Fast-Track-Qualifikation und die Orphan-Drug-Qualifikation für die Behandlung der FA-Kardiomyopathie gewährt hat.

Laut dem biomedizinischen Branchenmedium Fierce Biotech versucht Lexeo, die Auswirkungen des Medikaments auf das Leben der Patienten anhand von VO2max zu bewerten. VO2 max bezieht sich auf die maximale Sauerstoffmenge, die der Körper während des Trainings aufnehmen und nutzen kann, und ist ein Maß für die kardiorespiratorische Fitness. Die Daten zeigten, dass der VO2-Spitzenwert bei 3 von 8 Teilnehmern kein verlässlich interpretierbares Niveau erreichen konnte. Der Wert der anderen 5 Probanden verbesserte sich nach 6 Monaten um durchschnittlich 1 % und nach 12 um durchschnittlich 4 % Monate. Lexeo wird in Studien weiterhin den VO2-Spitzenwert messen und erforscht andere kardiopulmonale Belastungstestmethoden, die bei Patientenpopulationen nützlicher sein könnten.

Diese Daten bedeuten, dass die Beweise für LX2006 nur aus Herzuntersuchungen stammen. Laut Lexeo gibt es einen Präzedenzfall für die Zulassung von Arzneimitteln auf der Grundlage von LVMI oder Transgen-Expression. Basierend auf diesen Ergebnissen plant Lexeo, die Entwicklung der Therapie zu beschleunigen, einschließlich der Erörterung des Designs entscheidender Studien mit den Zulassungsbehörden und der Beantragung einer möglichen beschleunigten Zulassung.

Fierce Biotech berichtete, dass Skyclarys nur bei neurologischen Indikatoren Wirksamkeit zeigte, während LX2006 auf kardiale Indikatoren abzielte, was die beiden zwar unterscheidet, aber der Markt könnte in den nächsten Jahren wettbewerbsintensiver werden. Voyager Therapeutics und Neurocrine Biosciences arbeiten an der FXN-Gentherapie, ebenso Solid Biosciences und Lacerta Therapeutics, während Prime Medicine und Tune Therapeutics Projekte zur Genbearbeitung im Frühstadium haben.

Verweise:

1.https://www.fiercebiotech.com/biotech/lexeo-links-gene-therapy-improvements-rare-heart-disease-disappoints-investors

2.https://www.lexeotx.com/programs/cardiac-programs/friedreichs-ataxie/

3.https://ir.lexeotx.com/news-releases/news-release-details/lexeo-therapeutics-announces-positive-interim-phase-12-clinical