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La terapia genica LX2006 per la cardiomiopatia dell'atassia di Friedreich (FA) di Lexeo Therapeutics è stata ben tollerata in due studi clinici, senza eventi avversi gravi correlati al trattamento e biomarcatori cardiaci. Si è verificato un miglioramento clinicamente significativo. Tuttavia, l’impatto sulla vita dei pazienti necessita ancora di ulteriori valutazioni.

Il 15 luglio 2024, ora locale, la statunitense Lexeo Therapeutics ha annunciato gli ultimi progressi della sua terapia genica per la cardiomiopatia dell'atassia di Friedreich (FA) LX2006: in uno studio clinico di fase 1/2 e in uno studio clinico di fase 1a avviato dai ricercatori di Weill Cornell Medicine negli Stati Uniti, LX2006 è stato ben tollerato, senza eventi avversi gravi correlati al trattamento, miglioramenti clinicamente significativi nei biomarcatori cardiaci e tali miglioramenti aumentano nel tempo.

L'atassia di Friedreich è una malattia multisistemica ereditaria, progressiva e degenerativa causata da mutazioni nel gene FXN, che interrompe la normale produzione della proteina fratassina, che influisce sulla funzione mitocondriale e sulla funzione delle cellule. Il mantenimento della funzione cardiaca è fondamentale e la sua assenza può portare a danni ai nervi periferici e alle parti del cervello che controllano il movimento e l'equilibrio, che portano a sintomi neurologici tra cui compromissione della coordinazione muscolare o atassia, che possono svilupparsi nel tempo. Con il progredire della malattia, i pazienti spesso sviluppano varie patologie cardiache, tra cui l’ispessimento del muscolo cardiaco o la cardiomiopatia ipertrofica e le aritmie.

Il 28 febbraio 2024, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato Skyclarys, il primo farmaco da prescrizione per il trattamento dell'atassia di Friedreich di età superiore ai 16 anni, ma attualmente non esiste alcun trattamento per l'atassia di Friedreich nel mondo cardiomiopatia.

Secondo l'annuncio di Lexeo, LX2006 è un candidato alla terapia genica basata sul virus adeno-associato (AAV) per il trattamento endovenoso della cardiomiopatia dell'atassia di Friedreich. Può fornire il gene funzionale della fratassina, promuovere l'espressione della proteina fratassina e ripristinare la funzione mitocondriale nei cardiomiociti.

I dati rilasciati questa volta includono le registrazioni di otto partecipanti, che sono stati seguiti per almeno sei mesi. I dati hanno mostrato un aumento dei livelli di espressione della proteina FXN nei pazienti valutabili. All'inizio dello studio, quattro soggetti avevano un indice di massa ventricolare sinistro (LVMI) elevato, una misura che predice la morbilità e la mortalità delle malattie cardiache (meno del 50% è il valore normale) diminuito di oltre il 10% a 12 mesi. I ricercatori hanno anche osservato una diminuzione dell’ispessimento della parete laterale, un indicatore precoce di disfunzione cardiaca, nonché una diminuzione dei biomarcatori di danno miocardico.

Nell'aprile 2024, Lexeo ha annunciato che la FDA aveva concesso la qualifica di malattia pediatrica rara LX2006, la qualifica accelerata e la qualifica di farmaco orfano per il trattamento della cardiomiopatia AF.

Secondo i media del settore biomedico Fierce Biotech, Lexeo sta cercando di valutare l'impatto del farmaco sulla vita dei pazienti attraverso il VO2 max. Il VO2 max si riferisce alla quantità massima di ossigeno che il corpo può assorbire e utilizzare durante l'esercizio ed è una misura dell'idoneità cardiorespiratoria. I dati hanno mostrato che il picco VO2 di 3 partecipanti su 8 non riusciva a raggiungere un livello che potesse essere interpretato in modo affidabile. Il valore degli altri 5 soggetti è migliorato in media dell'1% dopo 6 mesi e in media del 4% dopo 12. mesi. . Lexeo continuerà a valutare il picco VO2 negli studi e sta esplorando altri metodi di test da sforzo cardiopolmonare che potrebbero essere più utili nelle popolazioni di pazienti.

Questi dati significano che le prove a sostegno di LX2006 provengono solo da valutazioni cardiache. Lexeo ha affermato che esiste un precedente per l'approvazione di farmaci basati sull'LVMI o sull'espressione del transgene. Sulla base di questi risultati, Lexeo prevede di accelerare lo sviluppo della terapia, inclusa la discussione della progettazione di studi pilota con le autorità regolatorie e la richiesta di una potenziale approvazione accelerata.

Fierce Biotech ha riferito che Skyclarys ha mostrato efficacia solo sugli indicatori neurologici, mentre LX2006 ha mirato agli indicatori cardiaci, il che rende i due diversi, ma il mercato potrebbe diventare più competitivo nei prossimi anni. Voyager Therapeutics e Neurocrine Biosciences stanno lavorando alla terapia genica FXN, così come Solid Biosciences e Lacerta Therapeutics, mentre Prime Medicine e Tune Therapeutics hanno progetti di editing genetico in fase iniziale.

Riferimenti:

1.https://www.fiercebiotech.com/biotech/lexeo-links-gene-therapy-improvements-rare-heart-disease-disappoints-investors

2.https://www.lexeotx.com/programs/cardiac-programs/friedreichs-ataxia/

3.https://ir.lexeotx.com/news-releases/news-release-details/lexeo-therapeutics-announces-positive-interim-phase-12-clinical