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Durante mucho tiempo, la gente ha utilizado estrategias como la cirugía, la quimioterapia, la radioterapia y los medicamentos dirigidos para tratar los tumores, centrándose principalmente en la destrucción directa de las células tumorales, lo que inevitablemente conduce a problemas como la resistencia del tumor y los efectos secundarios del tratamiento.

En los últimos años, las inmunoterapias como los inhibidores de puntos de control inmunológico y la inmunoterapia de células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR-T) han movilizado el sistema inmunológico para identificar y eliminar células tumorales, lo que demuestra el potencial de los tumores malignos para el panorama terapéutico.

Los agonistas del control inmunológico en inmunoterapia activan el sistema inmunológico para ejercer efectos antitumorales al mejorar la actividad de las células inmunes.

Actualmente, se encuentran en ensayos clínicos agonistas inmunitarios que se dirigen a vías como GITR, OX40 y STING. Sin embargo, los agonistas inmunes existentes tienen problemas como una activación excesiva del sistema inmunológico, grandes diferencias individuales entre diferentes pacientes y una gran dificultad para desarrollar fármacos terapéuticos de precisión. Como resultado, la proporción de pacientes clínicamente beneficiosos es todavía baja.

Las anomalías metabólicas son características comunes y críticas del inicio y progresión del tumor. Ahora, algunos fármacos metabólicos antitumorales pueden inhibir el crecimiento del tumor hasta cierto punto al regular las vías metabólicas anormales del tumor. Sin embargo, los fármacos terapéuticos metabólicos existentes tienen problemas como una vida media corta in vivo, efectos obvios fuera del objetivo y una fácil interferencia con el metabolismo celular normal.

Recientemente, el profesor Ling Daishun de la Universidad Jiao Tong de Shanghai colaboró ​​con el investigador Li Fangyuan para centrarse por primera vez en marcadores metabólicos tumorales de amplio espectro como puntos de control inmunes metabólicos y propuso una nueva estrategia de inmunoterapia activada por el metabolismo tumoral.

Sintetizaron de forma innovadora un catalizador de sistema vivo FeMoO4 que simula la conformación de átomos de hierro y molibdeno tetraédrico en la xantina oxidasa (XOR, xantina oxidorreductasa), llamada "enzima metabólica artificial".

En pocas palabras, las "enzimas metabólicas artificiales" catalizan y regulan el metabolismo de las propias células tumorales, generando una nueva señal de activación inmunitaria (punto de control inmunitario metabólico de amplio espectro), activando así las células inmunitarias cercanas en puntos precisos, permitiéndoles reconocer y atacar las células tumorales.

En términos sencillos, puede entenderse como: permitir que las células tumorales enciendan una "chispa" por sí solas, logrando así el efecto de "iniciar un incendio en la pradera".

Figura 丨 Una foto de grupo de los autores del artículo, de izquierda a derecha: Hu Xi, Li Fangyuan y Ling Daishun (Fuente: el equipo)

Este estudio se centra en la simulación artificial de enzimas metabólicas naturales y la regulación de las interacciones entre células inmunes y tumores, y propone una nueva estrategia de estimulación de control inmunológico, que proporciona una nueva estrategia basada en la biología química para el tratamiento preciso de tumores y otras enfermedades inmunológicas importantes. y enfermedades relacionadas con el metabolismo.

Recientemente, se publicó un artículo relacionado en Nature Nanotechnology [1] con el título "Una metabzima artificial para la terapia metabólica específica de células tumorales".

El Dr. Hu Xi de la Universidad Jiao Tong de Shanghai (ahora profesor y supervisor de doctorado en la Universidad de Medicina Tradicional China de Anhui), el Dr. Zhang Bo y los estudiantes de maestría Zhang Miao y Liang Wenshi son los primeros autores, el profesor Ling Daishun e investigador. Li Fangyuan de la Universidad Jiao Tong de Shanghai son los coautores correspondientes.

Figura 丨 Artículos relacionados (Fuente: Nature Nanotechnology)

El proceso catalítico de las enzimas en los sistemas vivos está estrechamente relacionado con la regulación metabólica de los organismos vivos. Las anomalías metabólicas pueden provocar la aparición, el desarrollo y la evolución de enfermedades.

Por lo tanto, en teoría, se espera remodelar y corregir la intervención terapéutica de diversas enfermedades importantes relacionadas con anomalías metabólicas (incluidos tumores, enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, gota, diabetes, etc.) mediante el diseño específico de enzimas metabólicas artificiales.

Ling Daishun dijo: “Con base en esta investigación, continuaremos centrándonos en las vías metabólicas y los metabolitos clave de las enfermedades, y sintetizaremos sistemáticamente una serie de enzimas metabólicas artificiales que regulan específicamente las vías metabólicas o metabolitos. Esta puede ser la clave para lograr una regulación metabólica precisa. de enfermedades en el futuro.

Figura 丨Diagrama esquemático de enzimas metabólicas artificiales utilizadas en la inmunoterapia de activación metabólica específica de células tumorales (Fuente: Nature Nanotechnology)

Se informa que esta investigación fue de inspiración clínica y comenzó en 2020. En ese momento, el equipo de investigación descubrió que los informes clínicos habían demostrado que la baja expresión de enzimas metabólicas naturales (como XOR) en el cuerpo humano se correlaciona positivamente con un mal pronóstico de los pacientes con tumores.

Entonces, Ling Daishun planteó audazmente la hipótesis: ¿es posible utilizar vías metabólicas o metabolitos tumorales anormales como objetivos clave para desarrollar una enzima metabólica artificial para lograr una terapia metabólica precisa y específica del tumor?

En base a esto, los investigadores intentaron comprender el mecanismo de las enzimas metabólicas naturales en el cuerpo humano desde un nivel molecular y realizaron investigaciones sobre la simulación artificial de enzimas anabólicas.

El centro activo metálico de las enzimas metabólicas naturales es un elemento clave en las reacciones catalizadas por enzimas. Durante el proceso de investigación, se utilizó XOR como primer modelo de referencia. Para construir eficazmente las estructuras de cofactores de Mo y Fe similares a XOR, el dopaje eficiente con un solo átomo de metal del sistema enzimático artificial planteó un gran desafío.

Porque la nucleación heterogénea es muy fácil de producir durante el proceso de dopaje de un solo átomo de metales heterogéneos, lo que generalmente resulta en una baja tasa de carga de los átomos individuales del metal.

Según un estudio publicado por el equipo en JACS en 2020 [2], descubrieron que al regular los sitios defectuosos en la superficie del óxido de molibdeno, descubrieron que el método solvotérmico puede regular la tasa de hidrólisis en la superficie del óxido de molibdeno y crear un gran número de sitios de defecto.

Por lo tanto, los investigadores propusieron obtener una gran cantidad de sitios con defectos de molibdeno controlando la corrosión superficial del óxido de molibdeno. Estos sitios con defectos pueden servir como sitios de adsorción y anclaje para átomos individuales de hierro heterogéneos, logrando así un dopaje eficiente con átomos individuales de hierro.

Además, todo el proceso de preparación se puede completar en un solo paso, sin necesidad de calcinación convencional a alta temperatura ni pasos de preparación complejos. Llamaron a esta tecnología tecnología de ingeniería de interfaz de un solo átomo "disolución-adsorción-anclaje".

Vale la pena señalar que en este estudio, los investigadores aumentaron la proporción de dopaje de un solo átomo a más del 20% en peso mediante la regulación de los defectos de la superficie y el proceso de adsorción y anclaje de átomos individuales.

"En investigaciones anteriores, ha sido difícil lograr una proporción de dopaje de un solo átomo superior al 5%. Al controlar la corrosión superficial del óxido de molibdeno, obtuvimos una gran cantidad de sitios de defectos de molibdeno, que sirven como sitios de adsorción y anclaje para heterogéneos. átomos individuales de hierro lograron con éxito un dopaje eficiente de átomos individuales de metal", dijo Hu Xi.

Finalmente, lograron la reconstrucción de la red controlando el dopaje con hierro y prepararon una enzima metabólica artificial que puede simular con precisión la conformación de los átomos de hierro y molibdeno tetraédricos en XOR. Esta enzima metabólica artificial puede simular el proceso catalítico de XOR, que cataliza la conversión de xantina en ácido úrico.

Figura 丨 Diseño y construcción de enzima metabólica artificial FeMoO4 (Fuente: Nature Nanotechnology)

Los investigadores construyeron enzimas metabólicas artificiales mediante tecnología de ingeniería de interfaz de un solo átomo y utilizaron la metabolómica espacial para analizar metabolitos relacionados con tumores, demostrando que pueden catalizar y mediar el proceso metabólico de las células tumorales desde xantina hasta ácido úrico.

Li Fangyuan dijo: "Descubrimos que las moléculas de ácido úrico del metabolito mediado por enzimas metabólicas artificiales de las células tumorales pueden servir como 'señales de localización y activación', induciendo a los macrófagos cercanos a polarizarse hacia el fenotipo M1 y secretar IL-1β, lo que hace que los macrófagos reconozcan y fagocitar células tumorales.

Al mismo tiempo, el ácido úrico y la citocina proinflamatoria IL-1β pueden mejorar la actividad de las células inmunitarias, como las células dendríticas y las células T, estimulando así significativamente las respuestas inmunitarias antitumorales. "

Hu Xi es el primer estudiante de doctorado contratado por el profesor Ling Daishun después de su regreso a China para ocupar un puesto docente. Después de graduarse del doctorado, acumuló varios años de experiencia postdoctoral, visitante y laboral clínica. Actualmente se desempeña como profesora, supervisora ​​doctoral y líder de proyectos en la Universidad de Medicina Tradicional China de Anhui, donde se dedica a la investigación. de nanomateriales biónicos y tratamiento del metabolismo de enfermedades.

Con base en esta investigación, el equipo cree que en el futuro se podrán explorar objetivos metabólicos más anormales de las enzimas naturales, lo que se espera que revolucione el paradigma de tratamiento de enfermedades difíciles relacionadas con anomalías metabólicas.

Li Fangyuan dio un ejemplo: "En el futuro, podremos simular con precisión más enzimas metabólicas naturales. Las anomalías metabólicas son fenómenos comunes en muchos sistemas de enfermedades, como tumores, sistema nervioso y enfermedades autoinmunes, por lo que las enfermedades basadas en enzimas metabólicas artificiales se pueden analizar con precisión. La regulación metabólica tiene amplias perspectivas de aplicación."

En la siguiente etapa de investigación, el grupo de investigación explorará más a fondo los procesos catalíticos específicos de enzimas metabólicas artificiales a nivel molecular en varios tipos de células y sus metabolitos clave, así como su impacto en la regulación de las funciones vitales. Al mismo tiempo, demuestra el potencial terapéutico para diversas enfermedades importantes.

Esta investigación recibió sugerencias y ayuda del académico Fan Chunhai de la Universidad Jiao Tong de Shanghai. La investigación de traducción clínica posterior de este resultado se llevará a cabo basándose en la plataforma del Centro Científico Nacional de Medicina Traslacional de la Universidad Jiao Tong de Shanghai.

Además, el grupo de investigación también planea seguir colaborando con otras disciplinas y construir de forma independiente un dispositivo de detección in situ de radiación sincrotrón para observar la evolución estructural y el mecanismo de reacción de las enzimas metabólicas artificiales durante el proceso de catálisis, y profundizar en el metabolismo y inmunidad en principio. Regulando mecanismos y mejorando hipótesis científicas.

"En el futuro, tal vez podamos crear una serie de enzimas metabólicas artificiales que regulen específicamente las vías metabólicas y los metabolitos para una variedad de vías y objetivos metabólicos de enfermedades, creando un nuevo paradigma de tratamiento metabólico de precisión impulsado por la biología química", dijo Ling Daishun.

Referencias:

1. Hu, X., Zhang, B., Zhang, M. et al. Una metabzima artificial para la terapia metabólica específica de células tumorales. Nat. Nanotechnol. (2024). https://doi.org/10.1038/s41565-024-01733-y

2. Hu, X. et al. Nanoeructos de óxido de molibdeno ajustables por actividad enzimática mediada por biodegradación para terapia catalítica en cascada específica para tumores. Journal of the American Chemical Society 2020, 142, 1636−1644. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.9b13586

Operación/composición tipográfica: He Chenlong

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