nouvelles

한어Русский языкEnglishFrançaisIndonesianSanskrit日本語DeutschPortuguêsΕλληνικάespañolItalianoSuomalainenLatina

Depuis longtemps, les gens ont recours à des stratégies telles que la chirurgie, la chimiothérapie, la radiothérapie et des médicaments ciblés pour traiter les tumeurs, en se concentrant principalement sur la destruction directe des cellules tumorales, ce qui entraîne inévitablement des problèmes tels que la résistance des tumeurs et les effets secondaires du traitement.

Ces dernières années, les immunothérapies telles que les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires et l’immunothérapie par cellules T des récepteurs d’antigènes chimériques (CAR-T) ont mobilisé le système immunitaire pour identifier et éliminer les cellules tumorales, démontrant ainsi le potentiel des tumeurs malignes pour le paysage thérapeutique.

Les agonistes du contrôle immunitaire en immunothérapie activent le système immunitaire pour exercer des effets antitumoraux en renforçant l'activité des cellules immunitaires.

Actuellement, des agonistes immunitaires ciblant des voies telles que GITR, OX40 et STING font l’objet d’essais cliniques. Cependant, les agonistes immunitaires existants présentent des problèmes tels qu'une activation excessive du système immunitaire, de grandes différences individuelles entre les différents patients et de grandes difficultés à développer des médicaments thérapeutiques de précision. En conséquence, la proportion de patients cliniquement bénéfiques est encore faible.

Les anomalies métaboliques sont des caractéristiques courantes et critiques de l’initiation et de la progression d’une tumeur. Désormais, certains médicaments métaboliques antitumoraux peuvent inhiber dans une certaine mesure la croissance tumorale en régulant les voies métaboliques anormales de la tumeur. Cependant, les médicaments thérapeutiques métaboliques existants présentent des problèmes tels qu'une demi-vie in vivo courte, des effets hors cible évidents et une interférence facile avec le métabolisme cellulaire normal.

Récemment, le professeur Ling Daishun de l'Université Jiao Tong de Shanghai a collaboré pour la première fois avec le chercheur Li Fangyuan pour se concentrer sur les marqueurs métaboliques tumoraux à large spectre en tant que points de contrôle immunitaires métaboliques et a proposé une nouvelle stratégie d'immunothérapie activée par le métabolisme tumoral.

Ils ont synthétisé de manière innovante un catalyseur de système vivant FeMoO4 qui simule la conformation des atomes de fer et de molybdène tétraédrique en xanthine oxydase (XOR, xanthine oxydoréductase), appelée « enzyme métabolique artificielle ».

Pour faire simple, les « enzymes métaboliques artificielles » catalysent et régulent le métabolisme des cellules tumorales elles-mêmes, générant un nouveau signal d'activation immunitaire (point de contrôle immunitaire métabolique à large spectre), activant ainsi les cellules immunitaires proches à des points précis, leur permettant de reconnaître et de reconnaître spécifiquement. attaquer les cellules tumorales.

En termes simples, cela peut être compris comme : permettre aux cellules tumorales d'allumer une « étincelle » par elles-mêmes, obtenant ainsi l'effet « d'allumer un feu de prairie ».

Figure 丨 Une photo de groupe des auteurs de l'article, de gauche à droite : Hu Xi, Li Fangyuan et Ling Daishun (Source : l'équipe)

Cette étude se concentre sur la simulation artificielle d'enzymes métaboliques naturelles et la régulation des interactions tumeur-cellules immunitaires, et propose une nouvelle stratégie de stimulation du contrôle immunitaire, qui fournit une nouvelle stratégie basée sur la biologie chimique pour le traitement précis des tumeurs et d'autres systèmes immunitaires majeurs. et les maladies liées au métabolisme.

Récemment, un article connexe a été publié dans Nature Nanotechnology [1] sous le titre « Un métabzyme artificiel pour la thérapie métabolique spécifique aux cellules tumorales ».

Le Dr Hu Xi de l'Université Jiao Tong de Shanghai (maintenant professeur et directeur de doctorat à l'Université de médecine traditionnelle chinoise d'Anhui), le Dr Zhang Bo et les étudiants en maîtrise Zhang Miao et Liang Wenshi sont les co-premiers auteurs, le professeur Ling Daishun et le chercheur. Li Fangyuan de l'Université Jiao Tong de Shanghai est les auteurs co-correspondants.

Figure 丨Articles connexes (Source : Nature Nanotechnology)

Le processus catalytique des enzymes dans les systèmes vivants est étroitement lié à la régulation métabolique des organismes vivants. Les anomalies métaboliques peuvent provoquer l'apparition, le développement et l'évolution de maladies.

Par conséquent, théoriquement, l’intervention thérapeutique de diverses maladies majeures liées à des anomalies métaboliques (notamment les tumeurs, les maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires, la goutte, le diabète, etc.) devrait être remodelée et corrigée grâce à la conception ciblée d’enzymes métaboliques artificielles.

Ling Daishun a déclaré : « Sur la base de cette recherche, nous continuerons à nous concentrer sur les voies métaboliques des maladies et les métabolites clés, et à synthétiser systématiquement une série d'enzymes métaboliques artificielles qui régulent spécifiquement les voies métaboliques ou les métabolites. Cela pourrait être la clé pour parvenir à une régulation métabolique précise. des maladies du futur. L'essentiel."

Figure 丨Diagramme schématique des enzymes métaboliques artificielles utilisées dans l'immunothérapie d'activation métabolique spécifique aux cellules tumorales (Source : Nature Nanotechnology)

Il est rapporté que cette recherche a été d’inspiration clinique et a débuté en 2020. À cette époque, l’équipe de recherche a découvert que des rapports cliniques avaient montré qu’une faible expression d’enzymes métaboliques naturelles (telles que XOR) dans le corps humain était positivement corrélée à un mauvais pronostic des patients atteints de tumeurs.

Ainsi, Ling Daishun a émis l'hypothèse audacieuse : est-il possible d'utiliser des voies métaboliques ou des métabolites tumoraux anormaux comme cibles clés pour développer une enzyme métabolique artificielle afin d'obtenir une thérapie métabolique précise spécifique à la tumeur ?

Sur cette base, les chercheurs ont tenté de comprendre le mécanisme des enzymes métaboliques naturelles du corps humain à un niveau moléculaire et ont mené des recherches sur la simulation artificielle des enzymes anabolisantes.

Le centre métallique actif des enzymes métaboliques naturelles est un élément clé dans les réactions catalysées par les enzymes. Au cours du processus de recherche, XOR a été utilisé comme premier modèle de référence. Afin de construire efficacement les structures de cofacteurs Mo et Fe de type XOR, le dopage efficace d'un seul atome métallique du système enzymatique artificiel a posé un grand défi.

Parce qu'il est très facile de se produire une nucléation hétérogène au cours du processus de dopage d'un seul atome de métaux hétérogènes, ce qui entraîne généralement un faible taux de chargement d'atomes métalliques uniques.

Sur la base d'une étude publiée par l'équipe dans JACS en 2020 [2], ils ont découvert qu'en régulant les sites de défauts à la surface de l'oxyde de molybdène, ils ont découvert que la méthode solvothermique peut réguler le taux d'hydrolyse à la surface de l'oxyde de molybdène et créer un un grand nombre de sites défectueux.

Par conséquent, les chercheurs ont proposé d’obtenir un grand nombre de sites de défauts de molybdène en contrôlant la corrosion superficielle de l’oxyde de molybdène. Ces sites de défauts peuvent servir de sites d’adsorption et d’ancrage pour des atomes uniques de fer hétérogènes, obtenant ainsi un dopage efficace d’un seul atome de fer.

De plus, l’ensemble du processus de préparation peut être réalisé en une seule étape, sans avoir besoin d’une calcination conventionnelle à haute température ou d’étapes de préparation complexes. Ils ont baptisé cette technologie « dissolution-adsorption-ancrage » technologie d’ingénierie d’interface à atome unique.

Il convient de noter que dans cette étude, les chercheurs ont augmenté le taux de dopage d’un seul atome à plus de 20 % en poids en régulant les défauts de surface ainsi que le processus d’adsorption et d’ancrage des atomes uniques.

"Dans des études précédentes, il était difficile d'atteindre un taux de dopage d'un seul atome supérieur à 5 %. En contrôlant la corrosion superficielle de l'oxyde de molybdène, nous avons obtenu un grand nombre de sites de défauts en molybdène, qui servent de sites d'adsorption et d'ancrage pour des particules hétérogènes. "Nous avons réussi à doper efficacement des atomes uniques de métal", a déclaré Hu Xi.

Enfin, ils ont réussi à reconstruire le réseau en contrôlant le dopage au fer et ont préparé une enzyme métabolique artificielle capable de simuler avec précision la conformation des atomes de fer et de molybdène tétraédrique dans XOR. Cette enzyme métabolique artificielle peut simuler le processus catalytique du XOR, qui catalyse la conversion de la xanthine en acide urique.

Figure 丨Conception et construction de l'enzyme métabolique artificielle FeMoO4 (Source : Nature Nanotechnology)

Les chercheurs ont construit une enzyme métabolique artificielle grâce à une technologie d’ingénierie d’interface à atome unique et ont utilisé la métabolomique spatiale pour analyser les métabolites liés à la tumeur, prouvant ainsi qu’elle peut catalyser et arbitrer le processus métabolique des cellules tumorales, de la xanthine à l’acide urique.

Li Fangyuan a déclaré : « Nous avons découvert que les molécules artificielles d'acide urique, métabolites médiés par des enzymes métaboliques, des cellules tumorales peuvent servir de « signaux de localisation et d'activation », induisant les macrophages proches à se polariser vers le phénotype M1 et à sécréter de l'IL-1β, ce qui permet aux macrophages de reconnaître et phagocyter les cellules tumorales.

Dans le même temps, l’acide urique et la cytokine pro-inflammatoire IL-1β peuvent améliorer l’activité des cellules immunitaires telles que les cellules dendritiques et les cellules T, stimulant ainsi de manière significative les réponses immunitaires antitumorales. "

Hu Xi est le premier doctorant recruté par le professeur Ling Daishun après son retour en Chine pour occuper un poste d'enseignant. Après avoir obtenu son doctorat, elle a accumulé plusieurs années d'expérience postdoctorale, de visite et de travail clinique. Elle est actuellement professeur, directrice de doctorat et chef de projet à l'Université de médecine traditionnelle chinoise d'Anhui, où elle se consacre à la recherche. des nanomatériaux bioniques et du traitement du métabolisme des maladies.

Sur la base de cette recherche, l’équipe estime que davantage de cibles métaboliques anormales des enzymes naturelles pourront être explorées à l’avenir, ce qui devrait révolutionner le paradigme de traitement des maladies difficiles liées aux anomalies métaboliques.

Li Fangyuan a donné un exemple : « À l'avenir, nous pourrons simuler avec plus de précision des enzymes métaboliques plus naturelles. Les anomalies métaboliques sont des phénomènes courants dans de nombreux systèmes pathologiques tels que les tumeurs, le système nerveux et les maladies auto-immunes. La régulation métabolique a de larges perspectives d’application.

Dans la prochaine étape de recherche, le groupe de recherche explorera davantage les processus catalytiques spécifiques des enzymes métaboliques artificielles au niveau moléculaire sur divers types de cellules et leurs métabolites clés, ainsi que leur impact sur la régulation des fonctions vitales. En même temps, cela démontre le potentiel thérapeutique de diverses maladies majeures.

Cette recherche a reçu les suggestions et l'aide de l'académicien Fan Chunhai de l'université Jiao Tong de Shanghai, et s'appuiera sur la plateforme du Centre scientifique national de médecine translationnelle de l'université Jiao Tong de Shanghai pour mener des recherches cliniques sur la traduction de ce résultat.

En outre, le groupe de recherche prévoit également de collaborer davantage avec d'autres disciplines et de construire indépendamment un dispositif de détection in situ du rayonnement synchrotron pour observer l'évolution structurelle et le mécanisme de réaction des enzymes métaboliques artificielles au cours du processus de catalyse, et d'approfondir davantage le métabolisme et immunité de principe. Mécanismes de régulation et amélioration des hypothèses scientifiques.

"À l'avenir, nous pourrons peut-être créer une série d'enzymes métaboliques artificielles qui régulent spécifiquement les voies métaboliques et les métabolites pour diverses voies et cibles métaboliques de maladies, créant ainsi un nouveau paradigme de traitement métabolique de précision piloté par la biologie chimique", a déclaré Ling Daishun.

Les références:

1.Hu, X., Zhang, B., Zhang, M. et al. Une métabzyme artificielle pour la thérapie métabolique spécifique des cellules tumorales. Nat. Nanotechnol. (2024). https://doi.org/10.1038/s41565-024-01733-y

2.Hu, X. et al. Nano-oursines d'oxyde de molybdène à activité enzymatique médiée par biodégradation pour thérapie catalytique en cascade spécifique aux tumeurs. Journal of the American Chemical Society 2020, 142, 1636−1644. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.9b13586

Opération/composition : He Chenlong

01/

02/

03/

04/

05/