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Durante muito tempo, as pessoas utilizaram estratégias como cirurgia, quimioterapia, radioterapia e medicamentos direcionados para tratar tumores, concentrando-se principalmente na morte direta de células tumorais, o que inevitavelmente leva a problemas como resistência tumoral e efeitos colaterais do tratamento.

Nos últimos anos, imunoterapias como inibidores de checkpoint imunológico e imunoterapia de células T com receptor de antígeno quimérico (CAR-T) mobilizaram o sistema imunológico para identificar e eliminar células tumorais, demonstrando mudanças em tumores malignos.

Os agonistas de verificação imunológica na imunoterapia ativam o sistema imunológico para exercer efeitos antitumorais, aumentando a atividade das células imunológicas.

Atualmente, agonistas imunológicos direcionados a vias como GITR, OX40 e STING estão em ensaios clínicos. No entanto, os agonistas imunológicos existentes apresentam problemas como ativação excessiva do sistema imunológico, grandes diferenças individuais entre diferentes pacientes e grande dificuldade no desenvolvimento de medicamentos terapêuticos de precisão. Como resultado, a proporção de pacientes clinicamente benéficos ainda é baixa.

Anormalidades metabólicas são características comuns e críticas da iniciação e progressão do tumor. Agora, alguns medicamentos metabólicos antitumorais podem inibir o crescimento do tumor até certo ponto, regulando as vias metabólicas anormais do tumor. No entanto, os medicamentos terapêuticos metabólicos existentes apresentam problemas como meia-vida curta in vivo, efeitos óbvios fora do alvo e fácil interferência com o metabolismo celular normal.

Recentemente, o professor Ling Daishun da Universidade Jiao Tong de Xangai colaborou com o pesquisador Li Fangyuan para se concentrar pela primeira vez em marcadores metabólicos tumorais de amplo espectro como pontos de verificação imunológicos metabólicos e propôs uma nova estratégia de imunoterapia ativada pelo metabolismo tumoral.

Eles sintetizaram de forma inovadora um catalisador de sistema vivo FeMoO4 que simula a conformação de átomos de ferro e molibdênio tetraédrico na xantina oxidase (XOR, xantina oxidoredutase), chamada de "enzima metabólica artificial".

Simplificando, as "enzimas metabólicas artificiais" catalisam e regulam o metabolismo das próprias células tumorais, gerando um novo sinal de ativação imunológica (ponto de verificação imunológico metabólico de amplo espectro), ativando assim as células imunológicas próximas em pontos precisos, permitindo-lhes reconhecer especificamente e atacar células tumorais.

Em termos leigos, pode ser entendido como: permitir que as células tumorais acendam uma "faísca" por si mesmas, conseguindo assim o efeito de "iniciar um incêndio na pradaria".

Figura 丨 Uma foto de grupo dos autores do artigo, da esquerda para a direita: Hu Xi, Li Fangyuan e Ling Daishun (Fonte: a equipe)

Este estudo centra-se na simulação artificial de enzimas metabólicas naturais e na regulação das interações tumor-células imunes, e propõe uma nova estratégia de estimulação imunológica, que fornece uma nova estratégia baseada na biologia química para o tratamento preciso de tumores e outros importantes sistemas imunológicos. e doenças relacionadas ao metabolismo.

Recentemente, um artigo relacionado foi publicado na Nature Nanotechnology [1] sob o título "Uma metabzima artificial para terapia metabólica específica de células tumorais".

Hu Xi da Universidade Jiao Tong de Xangai (agora professor e supervisor de doutorado na Universidade de Medicina Tradicional Chinesa de Anhui), Dr. Zhang Bo, e os alunos de mestrado Zhang Miao e Liang Wenshi são os co-autores, professor Ling Daishun e pesquisador. Li Fangyuan, da Shanghai Jiao Tong University, é o co-autor correspondente.

Figura丨Artigos relacionados (Fonte: Nature Nanotechnology)

O processo catalítico das enzimas nos sistemas vivos está intimamente relacionado com a regulação metabólica dos organismos vivos. As anormalidades metabólicas podem causar a ocorrência, o desenvolvimento e a evolução de doenças.

Portanto, teoricamente, espera-se que a intervenção terapêutica de várias doenças importantes relacionadas com anomalias metabólicas (incluindo tumores, doenças cardiovasculares e cerebrovasculares, gota, diabetes, etc.) seja remodelada e corrigida através da concepção direccionada de enzimas metabólicas artificiais.

Ling Daishun disse: “Com base nesta pesquisa, continuaremos a nos concentrar nas vias metabólicas das doenças e nos principais metabólitos, e sintetizaremos sistematicamente uma série de enzimas metabólicas artificiais que regulam especificamente as vias metabólicas ou metabólitos. das doenças no futuro.

Figura丨Diagrama esquemático de enzimas metabólicas artificiais usadas na imunoterapia de ativação metabólica específica de células tumorais (Fonte: Nature Nanotechnology)

É relatado que esta pesquisa foi clinicamente inspirada e começou em 2020. Naquela época, a equipe de pesquisa descobriu que relatórios clínicos mostraram que a baixa expressão de enzimas metabólicas naturais (como XOR) no corpo humano está positivamente correlacionada com o mau prognóstico de pacientes com tumor.

Então Ling Daishun levantou a hipótese corajosamente: é possível usar vias metabólicas ou metabólitos tumorais anormais como alvos-chave para desenvolver uma enzima metabólica artificial para alcançar uma terapia metabólica específica específica do tumor?

Com base nisso, os pesquisadores tentaram compreender o mecanismo das enzimas metabólicas naturais no corpo humano a partir de um nível molecular e conduziram pesquisas sobre a simulação artificial de enzimas anabólicas.

O centro ativo metálico das enzimas metabólicas naturais é um elemento-chave nas reações catalisadas por enzimas. Durante o processo de pesquisa, o XOR foi utilizado como o primeiro modelo de referência. Para construir efetivamente as estruturas de cofatores de Mo e Fe semelhantes a XOR, a dopagem eficiente de átomo único de metal do sistema enzimático artificial representou um grande desafio.

Porque a nucleação heterogênea é muito fácil de ocorrer durante o processo de dopagem de átomo único de metais heterogêneos, o que geralmente resulta em uma baixa taxa de carregamento de átomos únicos de metal.

Com base em um estudo publicado pela equipe no JACS em 2020 [2], eles descobriram que, ao regular os locais de defeito na superfície do óxido de molibdênio, descobriram que o método solvotérmico pode regular a taxa de hidrólise na superfície do óxido de molibdênio e criar um grande número de locais de defeito.

Portanto, os pesquisadores propuseram obter um grande número de locais de defeito de molibdênio, controlando a corrosão superficial do óxido de molibdênio. Esses locais de defeito podem servir como locais de adsorção e ancoragem para átomos únicos de ferro heterogêneos, alcançando assim uma dopagem eficiente de átomo único de ferro.

Além disso, todo o processo de preparação pode ser concluído em uma única etapa, sem a necessidade de calcinação convencional em alta temperatura ou etapas de preparação complexas. Eles chamaram essa tecnologia de tecnologia de engenharia de interface de átomo único de "dissolução-adsorção-ancoragem".

É importante notar que neste estudo, os pesquisadores aumentaram a taxa de dopagem de átomo único para mais de 20% em peso, regulando os defeitos superficiais e o processo de adsorção e ancoragem de átomos individuais.

"Em estudos anteriores, foi difícil alcançar uma taxa de dopagem de átomo único superior a 5%. Ao controlar a corrosão superficial do óxido de molibdênio, obtivemos um grande número de locais de defeito de molibdênio, que servem como locais de adsorção e ancoragem para heterogêneos. átomos individuais de ferro foram alcançados com sucesso dopagem eficiente de átomos individuais de metal", disse Hu Xi.

Finalmente, eles conseguiram a reconstrução da rede controlando a dopagem de ferro e prepararam uma enzima metabólica artificial que pode simular com precisão a conformação dos átomos de ferro e molibdênio tetraédrico no XOR. Esta enzima metabólica artificial pode simular o processo catalítico do XOR, que catalisa a conversão da xantina em ácido úrico.

Figura丨Projeto e construção da enzima metabólica artificial FeMoO4 (Fonte: Nature Nanotechnology)

Os pesquisadores construíram uma enzima metabólica artificial por meio de tecnologia de engenharia de interface de átomo único e usaram a metabolômica espacial para analisar metabólitos relacionados ao tumor, provando que ela pode catalisar e mediar o processo metabólico das células tumorais, da xantina ao ácido úrico.

Li Fangyuan disse: "Descobrimos que as moléculas de ácido úrico do metabólito mediado por enzimas metabólicas artificiais das células tumorais podem servir como 'sinais de localização e ativação', induzindo macrófagos próximos a polarizar em direção ao fenótipo M1 e secretar IL-1β, o que faz com que os macrófagos reconheçam e fagocitar células tumorais.

Ao mesmo tempo, o ácido úrico e a citocina pró-inflamatória IL-1β podem aumentar a atividade das células imunológicas, como células dendríticas e células T, estimulando significativamente as respostas imunes antitumorais. "

Hu Xi é o primeiro aluno de doutorado recrutado pelo professor Ling Daishun após seu retorno à China para assumir um cargo de professor. Depois de se formar em doutorado, ela acumulou vários anos de pós-doutorado, visitação e experiência de trabalho clínico. Atualmente atua como professora, supervisora ​​de doutorado e líder de projeto na Universidade de Medicina Tradicional Chinesa de Anhui, onde se dedica à pesquisa. de nanomateriais biônicos e tratamento do metabolismo de doenças.

Com base nesta investigação, a equipa acredita que mais alvos metabólicos anormais de enzimas naturais podem ser explorados no futuro, o que deverá revolucionar o paradigma do tratamento de doenças difíceis relacionadas com anomalias metabólicas.

Li Fangyuan deu um exemplo: "No futuro, poderemos simular com precisão mais enzimas metabólicas naturais. As anormalidades metabólicas são fenômenos comuns em muitos sistemas de doenças, como tumores, sistema nervoso e doenças autoimunes, portanto, doenças baseadas em enzimas metabólicas artificiais podem ser precisamente A regulação metabólica tem amplas perspectivas de aplicação.”

Na próxima fase de investigação, o grupo de investigação irá explorar ainda mais os processos catalíticos específicos de enzimas metabólicas artificiais a nível molecular em vários tipos de células e seus principais metabolitos, bem como o seu impacto na regulação das funções vitais. Ao mesmo tempo, demonstra o potencial terapêutico para várias doenças importantes.

Esta pesquisa recebeu sugestões e ajuda do acadêmico Fan Chunhai, da Universidade Jiao Tong de Xangai, e contará com a plataforma do Centro Nacional de Ciência para Medicina Translacional da Universidade Jiao Tong de Xangai para conduzir pesquisas de tradução clínica sobre este resultado.

Além disso, o grupo de pesquisa também planeja colaborar ainda mais com outras disciplinas e construir de forma independente um dispositivo de detecção in-situ de radiação síncrotron para observar a evolução estrutural e o mecanismo de reação de enzimas metabólicas artificiais durante o processo de catálise, e elaborar mais sobre o metabolismo e imunidade em princípio. Regulando mecanismos e melhorando hipóteses científicas.

“No futuro, talvez possamos criar uma série de enzimas metabólicas artificiais que regulam especificamente as vias metabólicas e metabólitos para uma variedade de vias e alvos metabólicos de doenças, criando um novo paradigma de tratamento metabólico de precisão impulsionado pela biologia química”, disse Ling Daishun.

Referências:

1.Hu, X., Zhang, B., Zhang, M. et al. Uma metabizima artificial para terapia metabólica específica de células tumorais. Nat. Nanotechnol. (2024). https://doi.org/10.1038/s41565-024-01733-y

2.Hu, X. et al. Nanourquinas de Óxido de Molibdênio Ajustáveis ​​por Atividade Enzimática Mediada por Biodegradação para Terapia Catalítica em Cascata Específica para Tumores. Journal of the American Chemical Society 2020, 142, 1636-1644. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.9b13586

Operação/composição: He Chenlong

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