2024-08-05
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오랫동안 사람들은 종양을 치료하기 위해 수술, 화학 요법, 방사선 요법, 표적 약물 등의 전략을 사용해 왔으며 주로 종양 세포를 직접 죽이는 데 중점을 두어 필연적으로 종양 저항성 및 치료 부작용과 같은 문제를 야기했습니다.
최근 몇 년 동안 면역 체크포인트 억제제와 키메라 항원 수용체 T세포 면역요법(CAR-T)과 같은 면역요법은 면역체계를 동원하여 종양 세포를 식별하고 제거하여 악성 종양의 치료 환경에 대한 잠재력을 입증했습니다.
면역치료에 사용되는 면역체크 작용제는 면역세포의 활성을 강화시켜 면역체계를 활성화시켜 항종양 효과를 발휘합니다.
현재 GITR, OX40 및 STING과 같은 경로를 표적으로 하는 면역 작용제는 임상 시험 중입니다. 그러나 기존의 면역작용제는 과도한 면역체계 활성화, 환자별 개인차가 크고, 정밀치료제 개발의 어려움 등의 문제점을 안고 있어 임상적으로 유익한 환자의 비율은 여전히 낮다.
대사 이상은 종양의 시작과 진행에 있어 흔하고 중요한 특징입니다. 이제 일부 항종양 대사 약물은 비정상적인 종양 대사 경로를 조절하여 종양 성장을 어느 정도 억제할 수 있습니다. 그러나 기존 대사치료제는 생체 내 반감기가 짧고, 명백한 오프타겟 효과, 정상적인 세포대사를 쉽게 방해하는 등의 문제를 안고 있다.
최근 Shanghai Jiao Tong University의 Ling Daishun 교수는 연구원 Li Fangyuan과 협력하여 처음으로 대사성 면역 체크포인트로서 광범위한 종양 대사 지표에 초점을 맞추고 새로운 종양 대사 활성화 면역요법 전략을 제안했습니다.
그들은 "인공 대사 효소"라고 불리는 크산틴 산화효소(XOR, 크산틴 산화환원효소)에서 철과 사면체 몰리브덴 원자의 형태를 시뮬레이션하는 FeMoO4 생체 시스템 촉매를 혁신적으로 합성했습니다.
간단히 말하면, '인공대사효소'는 종양세포 자체의 대사를 촉매하고 조절하여 새로운 면역활성화신호(광범위 대사면역관문)를 생성함으로써 정확한 지점에서 근처의 면역세포를 활성화시켜 암세포가 특정하게 인식하고 종양 세포를 공격합니다.
일반인의 관점에서 이는 종양 세포가 스스로 "불꽃"을 일으키도록 허용하여 "초원의 불을 피우는" 효과를 얻는 것으로 이해될 수 있습니다.
그림 丨 논문 작성자의 단체 사진, 왼쪽에서 오른쪽으로 Hu Xi, Li Fangyuan 및 Ling Daishun (출처: 팀)
본 연구는 천연대사효소의 인공적인 시뮬레이션과 종양-면역세포 상호작용의 조절에 초점을 두고 있으며, 종양 및 기타 주요 면역질환의 정확한 치료를 위해 화학생물학을 기반으로 한 새로운 전략을 제시하는 새로운 면역체크 자극 전략을 제안하고 있다. 및 대사 관련 질환.
최근 Nature Nanotechnology[1]에 "종양세포 특이적 대사치료를 위한 인공 대사효소"라는 제목으로 관련 논문이 게재되었다.
상하이자오퉁대학교의 Hu Xi 박사(현 안후이 중의약대학교 교수 및 박사 지도교수), Zhang Bo 박사, 석사과정 학생인 Zhang Miao 및 Liang Wenshi가 공동 제1저자이자 연구원입니다. Shanghai Jiao Tong University의 Li Fangyuan이 공동 교신저자로 활동하고 있습니다.
그림丨관련 논문 (출처: Nature Nanotechnology)
살아있는 시스템에서 효소의 촉매 과정은 살아있는 유기체의 대사 조절과 밀접한 관련이 있습니다. 대사 이상은 질병의 발생, 발달 및 진화를 일으킬 수 있습니다.
따라서 이론적으로는 인공 대사효소의 표적 설계를 통해 대사 이상과 관련된 다양한 주요 질환(종양, 심혈관 및 뇌혈관 질환, 통풍, 당뇨병 등)의 치료적 개입이 재구성되고 교정될 것으로 기대된다.
Ling Daishun은 “이 연구를 바탕으로 우리는 질병 대사 경로와 주요 대사 산물에 계속 초점을 맞추고 대사 경로 또는 대사 산물을 구체적으로 조절하는 일련의 인공 대사 효소를 체계적으로 합성할 것입니다. 이것이 정확한 대사 조절을 달성하는 열쇠가 될 수 있습니다. 미래의 질병은 필수적이다."
그림丨종양세포 특이적 대사활성화면역요법에 사용되는 인공대사효소 모식도 (출처: Nature Nanotechnology)
이번 연구는 임상적으로 영감을 받아 2020년부터 시작된 것으로 알려졌다. 당시 연구팀은 인체 내 천연대사효소(XOR 등)의 발현이 낮은 것이 종양 환자의 예후가 좋지 않은 것과 양의 상관관계가 있다는 임상 보고서를 발견했다.
그래서 Ling Daishun은 정확한 종양 특이적 대사 치료를 달성하기 위해 인공 대사 효소를 개발하기 위해 비정상적인 종양 대사 경로나 대사 산물을 핵심 표적으로 사용하는 것이 가능하다는 대담한 가설을 세웠습니다.
이를 바탕으로 연구진은 인체 내 천연 대사효소의 메커니즘을 분자 수준에서 이해하려고 노력하고 동화효소를 인위적으로 시뮬레이션하는 연구를 진행했다.
천연 대사 효소의 금속 활성 센터는 효소 촉매 반응의 핵심 요소입니다. 연구 과정에서 XOR과 유사한 Mo 및 Fe 보조 인자 구조를 효과적으로 구성하기 위해 XOR이 첫 번째 참조 모델로 사용되었습니다. 인공 효소 시스템의 효율적인 금속 단일 원자 도핑은 큰 과제였습니다.
이종 금속의 단일 원자 도핑 공정에서는 이종 핵 생성이 매우 쉽게 발생하기 때문에 일반적으로 금속 단일 원자의 로딩 속도가 낮아집니다.
2020년 JACS 팀이 발표한 연구에 기초하여[2], 그들은 산화 몰리브덴 표면의 결함 부위를 조절함으로써 용매열 방법이 산화 몰리브덴 표면의 가수분해 속도를 조절하고 결함 사이트가 많다.
따라서 연구진은 몰리브덴 산화물의 표면 부식을 제어하여 많은 수의 몰리브덴 결함 사이트를 얻을 것을 제안했습니다. 이러한 결함 사이트는 이종 철 단일 원자에 대한 흡착 및 고정 사이트 역할을 하여 효율적인 철 단일 원자 도핑을 달성할 수 있습니다.
또한, 기존의 고온 소성이나 복잡한 제조 단계가 필요 없이 전체 제조 공정을 한 단계로 완료할 수 있습니다. 그들은 이 기술을 "용해-흡착-고정" 단일 원자 인터페이스 엔지니어링 기술이라고 명명했습니다.
이번 연구에서 연구진은 표면 결함과 단일 원자의 흡착 및 고정 과정을 조절하여 단일 원자 도핑 비율을 20wt% 이상으로 높였다는 점에 주목할 필요가 있습니다.
"기존 연구에서는 5% 이상의 단일 원자 도핑 비율을 달성하는 것이 어려웠습니다. 몰리브덴 산화물의 표면 부식을 제어함으로써 우리는 이종 물질에 대한 흡착 및 고정 사이트 역할을 하는 몰리브덴 결함 사이트를 대량으로 얻었습니다. 철 단일 원자는 금속 단일 원자의 효율적인 도핑을 성공적으로 달성했습니다."라고 Hu Xi는 말했습니다.
마지막으로 철 도핑을 제어해 격자 재구성을 달성하고 XOR에서 철과 사면체 몰리브덴 원자의 형태를 정확하게 시뮬레이션할 수 있는 인공 대사 효소를 준비했다. 이 인공 대사 효소는 잔틴을 요산으로 전환시키는 XOR의 촉매 과정을 시뮬레이션할 수 있습니다.
그림丨FeMoO4 인공대사효소 설계 및 구축 (출처: Nature Nanotechnology)
연구진은 단일 원자 인터페이스 공학 기술을 통해 인공 대사 효소를 구축하고 공간 대사체학을 사용해 종양 관련 대사산물을 분석해 종양 세포의 크산틴에서 요산으로의 대사 과정을 촉매하고 중재할 수 있음을 입증했습니다.
Li Fangyuan은 "우리는 종양 세포의 인공 대사 효소 매개 대사물질인 요산 분자가 '국소화 및 활성화 신호' 역할을 할 수 있다는 사실을 발견했습니다. 이는 근처의 대식세포가 M1 표현형 쪽으로 분극화되고 IL-1β를 분비하도록 유도하여 대식세포가 인식하고 활성화되도록 합니다. 식세포 종양 세포.
동시에 요산과 전염증성 사이토카인 IL-1β는 수지상 세포, T 세포 등 면역 세포의 활성을 강화시켜 항종양 면역 반응을 크게 자극할 수 있습니다. "
Hu Xi는 Ling Daishun 교수가 교수직을 맡기 위해 중국으로 돌아온 후 채용한 첫 번째 박사 과정 학생입니다. 박사 학위를 졸업한 후, 그녀는 수년간의 박사후 과정, 방문 및 임상 업무 경험을 축적했으며 현재 안후이 중의약 대학교에서 교수, 박사 과정 지도교수 및 프로젝트 리더로 재직하며 연구에 전념하고 있습니다. 생체나노소재 및 질병대사치료 분야.
연구팀은 이번 연구를 바탕으로 앞으로 더 많은 천연효소의 비정상 대사 표적이 발굴될 수 있을 것으로 보고 있으며, 이는 대사 이상과 관련된 난치성 질환의 치료 패러다임에 혁명을 일으킬 것으로 기대된다.
Li Fangyuan은 다음과 같은 예를 들었습니다. "미래에는 더 많은 천연 대사 효소를 정확하게 시뮬레이션할 수 있습니다. 대사 이상은 종양, 신경계 및 자가면역 질환과 같은 많은 질병 시스템에서 흔히 나타나는 현상이므로 인공 대사 효소를 기반으로 하는 질병을 정확하게 시뮬레이션할 수 있습니다. 대사 조절은 광범위한 적용 가능성을 가지고 있습니다.”
다음 연구 단계에서 연구 그룹은 다양한 유형의 세포와 주요 대사 산물에 대한 분자 수준에서 인공 대사 효소의 특정 촉매 과정과 생명 기능 조절에 미치는 영향을 추가로 조사할 것입니다. 동시에 다양한 주요 질병에 대한 치료 가능성을 보여줍니다.
본 연구는 상하이 교통대학교 판 춘하이(Fan Chunhai) 학자로부터 제안과 도움을 받았으며, 상하이 교통대학교 중개 의학 국립 과학 센터의 플랫폼을 활용하여 이 결과에 대한 임상 중개 연구를 수행할 예정입니다.
또한, 연구 그룹은 다른 학문 분야와의 교차 협력을 더욱 강화하고 싱크로트론 방사선 현장 검출 장치를 독립적으로 구축하여 촉매 과정에서 인공 대사 효소의 구조적 진화와 반응 메커니즘을 관찰하고 대사 및 원칙적으로 메커니즘을 조절하고 과학적 가설을 개선합니다.
Ling Daishun은 "미래에는 다양한 질병의 대사 경로와 표적에 대한 대사 경로와 대사물을 구체적으로 조절하는 일련의 인공 대사 효소를 만들어 화학 생물학에 의한 정밀 대사 치료의 새로운 패러다임을 만들 수 있을 것"이라고 말했습니다.
참고자료:
1. Hu, X., Zhang, B., Zhang, M. et al. 종양 세포 특이적 대사 치료를 위한 인공 대사 효소. Nat. Nanotechnol. (2024). https://doi.org/10.1038/s41565-024-01733-y
2. Hu, X. et al. 종양 특이적 계단식 촉매 요법을 위한 생분해 매개 효소 활동 조절 가능 몰리브덴 산화물 나노우르킨. Journal of the American Chemical Society 2020, 142, 1636−1644. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.9b13586
운영/조판: He Chenlong
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