uutiset

한어Русский языкEnglishFrançaisIndonesianSanskrit日本語DeutschPortuguêsΕλληνικάespañolItalianoSuomalainenLatina

Ihmiset ovat jo pitkään käyttäneet strategioita, kuten leikkausta, kemoterapiaa, sädehoitoa ja kohdennettuja lääkkeitä kasvainten hoitoon, keskittyen pääasiassa kasvainsolujen suoraan tappamiseen, mikä väistämättä johtaa ongelmiin, kuten kasvainresistenssiin ja hoidon sivuvaikutuksiin.

Viime vuosina immunoterapiat, kuten immuunitarkistuspisteen estäjät ja kimeerinen antigeenireseptorin T-soluimmunoterapia (CAR-T), ovat mobilisoineet immuunijärjestelmän kasvainsolujen tunnistamiseksi ja poistamiseksi, mikä osoittaa muutoksia pahanlaatuisissa kasvaimissa.

Immuunihoidon agonistit aktivoivat immuunijärjestelmää vaikuttamaan kasvainten vastaisesti tehostamalla immuunisolujen toimintaa.

Tällä hetkellä immuuniagonistit, jotka kohdistuvat reitteihin, kuten GITR, OX40 ja STING, ovat kliinisissä kokeissa. Olemassa olevilla immuuniagonisteilla on kuitenkin ongelmia, kuten immuunijärjestelmän liiallinen aktivoituminen, suuret yksilölliset erot eri potilaiden välillä ja suuret vaikeudet tarkkuusterapeuttisten lääkkeiden kehittämisessä. Tästä johtuen kliinisesti hyödyllisten potilaiden osuus on edelleen pieni.

Aineenvaihduntahäiriöt ovat yleisiä ja kriittisiä piirteitä kasvaimen alkaessa ja etenemisessä. Nyt jotkin kasvainten vastaiset aineenvaihduntalääkkeet voivat estää kasvaimen kasvua jossain määrin säätelemällä epänormaaleja kasvaimen aineenvaihduntareittejä. Kuitenkin olemassa olevilla metabolisilla terapeuttisilla lääkkeillä on ongelmia, kuten lyhyt puoliintumisaika in vivo, ilmeiset kohteen ulkopuoliset vaikutukset ja helppo häiriö normaaliin solujen aineenvaihduntaan.

Äskettäin professori Ling Daishun Shanghai Jiao Tong -yliopistosta teki yhteistyötä tutkija Li Fangyuanin kanssa keskittyäkseen ensimmäistä kertaa laajakirjoisiin kasvaimen aineenvaihduntamarkkereihin metabolisen immuunijärjestelmän tarkistuspisteinä ja ehdotti uutta kasvaimen aineenvaihdunnan aktivoimaa immunoterapiastrategiaa.

He syntetisoivat innovatiivisesti FeMoO4 elävän järjestelmän katalyytin, joka simuloi raudan ja tetraedrisen molybdeeniatomien konformaatiota ksantiinioksidaasissa (XOR, ksantiinioksidoreduktaasi), jota kutsutaan "keinotekoiseksi aineenvaihdunnaksi".

Yksinkertaisesti sanottuna "keinotekoiset aineenvaihduntaentsyymit" katalysoivat ja säätelevät kasvainsolujen itsensä aineenvaihduntaa, luoden uuden immuuniaktivaatiosignaalin (laajaspektrin metabolisen immuunijärjestelmän tarkistuspiste), jolloin ne aktivoivat lähistöllä olevia immuunisoluja täsmällisissä kohdissa, jolloin ne spesifisesti tunnistavat ja hyökkäävät kasvainsoluihin.

Maallikon termein se voidaan ymmärtää seuraavasti: annetaan kasvainsolujen sytyttää "kipinä" itsestään, jolloin saavutetaan "preeriatulen sytyttämisen" vaikutus.

Kuva 丨 Ryhmäkuva paperin kirjoittajista, vasemmalta oikealle: Hu Xi, Li Fangyuan ja Ling Daishun (Lähde: tiimi)

Tämä tutkimus keskittyy luonnollisten aineenvaihduntaentsyymien keinotekoiseen simulointiin ja kasvain-immuunisolujen vuorovaikutusten säätelyyn ja ehdottaa uutta immuunitestin stimulaatiostrategiaa, joka tarjoaa uuden kemialliseen biologiaan perustuvan strategian kasvainten ja muiden tärkeiden immuunijärjestelmän tarkkaan hoitoon. ja aineenvaihduntaan liittyvät sairaudet.

Äskettäin Nature Nanotechnologyssa [1] julkaistu aiheeseen liittyvä artikkeli otsikolla "Keinotekoinen metabtsyymi kasvainsoluspesifiseen metaboliseen terapiaan".

Tohtori Hu Xi Shanghai Jiao Tong -yliopistosta (nykyään professori ja tohtorinohjaaja Anhuin perinteisen kiinalaisen lääketieteen yliopistossa), tohtori Zhang Bo ja maisteriopiskelijat Zhang Miao ja Liang Wenshi ovat ensimmäisiä kirjoittajia, professori Ling Daishun ja tutkija Li Fangyuan Shanghai Jiao Tong -yliopistosta toimii vastaavina kirjoittajina.

Kuva丨Aiheeseen liittyviä papereita (Lähde: Nature Nanotechnology)

Entsyymien katalyyttinen prosessi elävissä järjestelmissä liittyy läheisesti elävien organismien aineenvaihduntaan.

Siksi teoriassa useiden merkittävien aineenvaihduntahäiriöihin liittyvien sairauksien (mukaan lukien kasvaimet, sydän- ja aivoverisuonitaudit, kihti, diabetes jne.) terapeuttisen intervention odotetaan muotoutuvan uudelleen ja korjattavan keinotekoisten metabolisten entsyymien kohdistetulla suunnittelulla.

Ling Daishun sanoi: "Tämän tutkimuksen perusteella keskitymme edelleen sairauksien aineenvaihduntareitteihin ja tärkeimpiin aineenvaihduntatuotteisiin ja syntetisoimme järjestelmällisesti joukon keinotekoisia aineenvaihduntaentsyymejä, jotka säätelevät erityisesti aineenvaihduntareittejä tai metaboliitteja. Tämä voi olla avain täsmällisen aineenvaihdunnan säätelyyn sairauksista tulevaisuudessa.

Kuva 丨Kaavio keinotekoisista aineenvaihduntaentsyymeistä, joita käytetään kasvainsoluspesifisessä aineenvaihduntaaktivaatioimmunoterapiassa (Lähde: Nature Nanotechnology)

On raportoitu, että tämä tutkimus oli kliinisesti inspiroitunut ja alkoi vuonna 2020. Tuolloin tutkimusryhmä havaitsi, että kliiniset raportit ovat osoittaneet, että luonnollisten metabolisten entsyymien (kuten XOR) alhainen ilmentyminen ihmiskehossa korreloi positiivisesti kasvainpotilaiden huonon ennusteen kanssa.

Joten Ling Daishun oletti rohkeasti, onko mahdollista käyttää epänormaaleja kasvaimen aineenvaihduntareittejä tai aineenvaihduntatuotteita avainkohteina keinotekoisen metabolisen entsyymin kehittämiseksi täsmällisen kasvainspesifisen aineenvaihduntahoidon saavuttamiseksi?

Tämän perusteella tutkijat yrittivät ymmärtää luonnollisten metabolisten entsyymien mekanismia ihmiskehossa molekyylitasolta ja suorittivat tutkimusta anabolisten entsyymien keinotekoisesta simuloinnista.

Luonnollisten aineenvaihduntaentsyymien metalliaktiivinen keskus on avainelementti entsyymien katalysoimissa reaktioissa. Tutkimusprosessin aikana XOR:a käytettiin ensimmäisenä vertailumallina. XOR:n kaltaisten Mo- ja Fe-kofaktorirakenteiden rakentamiseksi tehokkaasti keinotekoisen entsyymijärjestelmän tehokas metallin yksiatominen doping oli suuri haaste.

Koska heterogeeninen nukleaatio on erittäin helppoa heterogeenisten metallien yhden atomin seostusprosessin aikana, mikä yleensä johtaa metallin yksittäisten atomien alhaiseen kuormitusnopeuteen.

JACS-tiimin vuonna 2020 julkaiseman tutkimuksen [2] perusteella he havaitsivat, että säätelemällä vikakohtia molybdeenioksidin pinnalla, he havaitsivat, että solvoterminen menetelmä voi säädellä molybdeenioksidin pinnan hydrolyysinopeutta ja luoda suuri määrä vikapaikkoja.

Siksi tutkijat ehdottivat, että saataisiin suuri määrä molybdeenivirhekohtia hallitsemalla molybdeenioksidin pintakorroosiota. Nämä vikakohdat voivat toimia heterogeenisten raudan yksittäisten atomien adsorptio- ja ankkurointipaikkoina, jolloin saadaan aikaan tehokas raudan yksiatominen seostus.

Lisäksi koko valmistusprosessi voidaan suorittaa yhdessä vaiheessa ilman tavanomaista korkean lämpötilan kalsinointia tai monimutkaisia ​​valmistusvaiheita. He nimesivät tämän tekniikan "liukenemis-adsorptio-ankkurointi" yhden atomin rajapinnan suunnitteluteknologiaksi.

On syytä huomata, että tässä tutkimuksessa tutkijat nostivat yhden atomin dopingsuhteen yli 20 painoprosenttiin säätelemällä pintavirheitä ja yksittäisten atomien adsorptio- ja ankkurointiprosessia.

"Aiemmassa tutkimuksessa on ollut vaikea saavuttaa yli 5 % yhden atomin dopingsuhdetta. Molybdeenioksidin pintakorroosiota hillitsemällä saatiin suuri määrä molybdeenin vikakohtia, jotka toimivat adsorptio- ja ankkurointikohdina heterogeenisille. Yksittäisten rautaatomien tehokas doping onnistui", Hu Xi sanoi.

Lopuksi he saavuttivat hilan rekonstruoinnin kontrolloimalla raudan dopingia ja valmistivat keinotekoisen metabolisen entsyymin, joka voi tarkasti simuloida raudan ja tetraedrisen molybdeeniatomien konformaatiota XOR:ssa. Tämä keinotekoinen metabolinen entsyymi voi simuloida XOR:n katalyyttistä prosessia, joka katalysoi ksantiinin muuttumista virtsahapoksi.

Kuva 丨Keinotekoisen metabolisen FeMoO4-entsyymin suunnittelu ja rakentaminen (Lähde: Nature Nanotechnology)

Tutkijat rakensivat keinotekoisia metabolisia entsyymejä yhden atomin rajapintatekniikan avulla ja käyttivät spatiaalista metabolomiikkaa kasvaimeen liittyvien aineenvaihduntatuotteiden analysoimiseen, mikä osoitti, että ne voivat katalysoida ja välittää kasvainsolujen aineenvaihduntaprosessia ksantiinista virtsahappoon.

Li Fangyuan sanoi: "Havaitsimme, että kasvainsolujen keinotekoiset metabolisten entsyymien välittämät metaboliitit virtsahappomolekyylit voivat toimia 'lokalisaatio- ja aktivaatiosignaaleina', mikä saa läheiset makrofagit polarisoitumaan M1-fenotyyppiä kohti ja erittämään IL-1β:ta, mikä saa makrofagit tunnistamaan ja fagosytoosikasvainsoluja.

Samaan aikaan virtsahappo ja tulehdusta edistävä sytokiini IL-1β voivat tehostaa immuunisolujen, kuten dendriittisolujen ja T-solujen, aktiivisuutta, mikä stimuloi merkittävästi kasvainten vastaisia ​​immuunivasteita. "

Hu Xi on ensimmäinen tohtoriopiskelija, jonka professori Ling Daishun palkkasi palattuaan Kiinaan opettajaksi. Valmistuttuaan tohtorintutkinnosta hän on kerännyt useiden vuosien jatko-, vierailu- ja kliinisen työkokemuksen. Hän toimii tällä hetkellä professorina, tohtorinohjaajana ja projektijohtajana Anhuin perinteisen kiinalaisen lääketieteen yliopistossa, jossa hän on omistautunut tutkimukselle. bionisten nanomateriaalien ja sairauksien aineenvaihdunnan hoitoon.

Tämän tutkimuksen perusteella ryhmä uskoo, että tulevaisuudessa voidaan tutkia enemmän luonnollisten entsyymien epänormaalimpia aineenvaihduntakohteita, minkä odotetaan mullistavan vaikeiden aineenvaihduntahäiriöihin liittyvien sairauksien hoitoparadigman.

Li Fangyuan antoi esimerkin: "Tulevaisuudessa voimme tarkasti simuloida luonnollisempia aineenvaihduntaentsyymejä. Aineenvaihduntahäiriöt ovat yleisiä ilmiöitä monissa sairausjärjestelmissä, kuten kasvaimissa, hermosto- ja autoimmuunisairauksissa, joten keinotekoisiin aineenvaihduntaentsyymeihin perustuvat sairaudet voidaan määrittää tarkasti. Aineenvaihdunnan säätelyllä on laajat sovellusmahdollisuudet."

Seuraavassa tutkimusvaiheessa tutkimusryhmä tutkii edelleen keinotekoisten aineenvaihduntaentsyymien spesifisiä katalyyttisiä prosesseja molekyylitasolla erityyppisissä soluissa ja niiden keskeisissä aineenvaihduntatuotteissa sekä niiden vaikutusta elämäntoimintojen säätelyyn. Samalla se osoittaa terapeuttisen potentiaalin useisiin merkittäviin sairauksiin.

Tämä tutkimus sai ehdotuksia ja apua akateemikolta Fan Chunhailta Shanghai Jiao Tong -yliopistosta. Tämän tuloksen myöhempi kliininen käännöstutkimus tehdään Shanghai Jiao Tong -yliopiston kansallisen translaatiolääketieteen keskuksen alustalle.

Lisäksi tutkimusryhmä aikoo tehdä edelleen ristiinyhteistyötä muiden tieteenalojen kanssa ja rakentaa itsenäisesti synkrotronisäteilyn in situ -ilmaisulaitteen, joka tarkkailee keinotekoisten aineenvaihduntaentsyymien rakenteellista kehitystä ja reaktiomekanismia katalyysiprosessin aikana sekä kehittää edelleen aineenvaihduntaa ja Sääntelymekanismit ja tieteellisten hypoteesien parantaminen.

"Tulevaisuudessa voimme ehkä luoda sarjan keinotekoisia aineenvaihduntaentsyymejä, jotka säätelevät spesifisesti aineenvaihduntareittejä ja aineenvaihduntatuotteita useiden sairauksien aineenvaihduntareittejä ja -kohteita varten, mikä luo uuden paradigman kemiallisen biologian ohjaamaan täsmälliseen aineenvaihduntahoitoon", sanoi Ling Daishun.

Viitteet:

1. Hu, X., Zhang, B., Zhang, M. et ai. Keinotekoinen metabtsyymi kasvainsoluspesifiseen metaboliseen hoitoon. Nat. Nanotekniikka. (2024). https://doi.org/10.1038/s41565-024-01733-y

2. Hu, X. et ai. Biologisen hajoamisen välittämän entsymaattisen aktiivisuuden säädettävät molybdeenioksidinanourchinit kasvainspesifiseen kaskadikatalyyttiseen hoitoon. Journal of the American Chemical Society 2020, 142, 1636–1644. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.9b13586

Operaatio/ladonta: He Chenlong

01/

02/

03/

04/

05/