ニュース

한어Русский языкEnglishFrançaisIndonesianSanskrit日本語DeutschPortuguêsΕλληνικάespañolItalianoSuomalainenLatina

長い間、人々は腫瘍を治療するために、主に腫瘍細胞を直接殺すことに焦点を当てた、手術、化学療法、放射線療法、標的薬物などの戦略を使用してきましたが、必然的に腫瘍耐性や治療副作用などの問題が生じます。

近年、免疫チェックポイント阻害剤やキメラ抗原受容体 T 細胞免疫療法 (CAR-T) などの免疫療法は、免疫系を動員して腫瘍細胞を特定し排除することで、悪性腫瘍の治療状況の変化の可能性を示しています。

免疫療法における免疫チェックアゴニストは、免疫細胞の活性を高めることで免疫システムを活性化し、抗腫瘍効果を発揮します。

現在、GITR、OX40、STING などの経路を標的とする免疫アゴニストが臨床試験中です。しかし、既存の免疫アゴニストは、免疫系の過剰な活性化、患者ごとの個人差が大きい、精密な治療薬の開発が難しいなどの問題を抱えており、その結果、臨床的に有益な患者の割合は依然として低い。

代謝異常は腫瘍の発生と進行に共通する重要な特徴です。現在、一部の抗腫瘍代謝薬は、異常な腫瘍代謝経路を調節することにより、腫瘍の増殖をある程度抑制できます。しかし、既存の代謝治療薬には、生体内での半減期が短い、明らかなオフターゲット効果、正常な細胞代謝を阻害しやすいなどの問題があります。

最近、上海交通大学のLing Daishun教授は研究者のLi Fangyuan氏と協力して、代謝免疫チェックポイントとしての広域腫瘍代謝マーカーに初めて注目し、新しい腫瘍代謝活性化免疫療法戦略を提案した。

彼らは、「人工代謝酵素」と呼ばれるキサンチンオキシダーゼ（XOR、キサンチンオキシドレダクターゼ）の鉄と四面体モリブデン原子の立体配座をシミュレートするFeMoO4リビングシステム触媒を革新的に合成した。

簡単に言うと、「人工代謝酵素」は腫瘍細胞自体の代謝を触媒および調節し、新たな免疫活性化シグナル（広域代謝免疫チェックポイント）を生成し、それによって近くの免疫細胞を正確なポイントで活性化し、腫瘍細胞が特異的に認識および認識できるようにします。腫瘍細胞を攻撃します。

平たく言えば、腫瘍細胞が自ら「火花」を発することを可能にし、それによって「草原の火を起こす」ような効果を達成すると理解できます。

図丨 論文著者の集合写真、左から右へ: Hu Xi、Li Fangyuan、Ling Daishun (出典: 研究チーム)

この研究は、天然の代謝酵素の人工シミュレーションと腫瘍と免疫細胞の相互作用の制御に焦点を当てており、新しい免疫チェック刺激戦略を提案しています。これは、腫瘍やその他の主要な免疫細胞の正確な治療のためのケミカル生物学に基づく新しい戦略を提供します。代謝関連疾患など。

最近、関連する論文が「腫瘍細胞特異的代謝療法のための人工メタザイム」というタイトルで Nature Nanotechnology [1] に掲載されました。

上海交通大学の胡喜博士（現在は安徽中医薬大学の教授兼博士指導教員）、張波博士、修士学生の張妙氏と梁文士氏が共同筆頭著者であり研究者でもある。上海交通大学のLi Fangyuan氏が共同責任著者を務めています。

図丨関連論文（出典：Nature Nanotechnology）

生体システムにおける酵素の触媒プロセスは、生体の代謝調節と密接に関係しており、代謝異常は病気の発生、発症、進展を引き起こす可能性があります。

したがって、理論的には、代謝異常に関連するさまざまな主要な疾患（腫瘍、心血管疾患および脳血管疾患、痛風、糖尿病など）の治療介入は、人工代謝酵素の標的設計を通じて再構築され、修正されることが期待されています。

Ling Daishun氏は、「この研究に基づいて、我々は引き続き疾患の代謝経路と主要な代謝産物に焦点を当て、代謝経路や代謝産物を特異的に調節する一連の人工代謝酵素を体系的に合成する予定である。これが正確な代謝調節を達成するための鍵となる可能性がある」と述べた。将来の病気の本質。」

図丨腫瘍細胞特異的代謝活性化免疫療法に使用される人工代謝酵素の模式図 (出典: Nature Nanotechnology)

この研究は臨床にインスピレーションを得て2020年に開始されたと報告されています。そのとき研究チームは、人体内の天然代謝酵素（XORなど）の発現低下が腫瘍患者の予後不良と正の相関があることを臨床報告が示していることを発見した。

そこで、Ling Daishun 氏は大胆な仮説を立てました。異常な腫瘍代謝経路や代謝産物を重要なターゲットとして使用し、正確な腫瘍特異的代謝療法を達成するための人工代謝酵素を開発することは可能でしょうか?

これをもとに、人間の体内に存在する天然の代謝酵素の仕組みを分子レベルで理解しようと、アナボリック酵素を人工的に模倣する研究が行われました。

天然代謝酵素の金属活性中心は、酵素触媒反応における重要な要素です。研究プロセスでは、XOR のような Mo および Fe 補因子構造を効果的に構築するために、XOR が最初の参照モデルとして使用されました。人工酵素システムの効率的な金属単一原子ドーピングは大きな課題でした。

なぜなら、異種金属の単一原子ドーピングプロセス中に不均一核生成が非常に起こりやすく、その結果、通常、金属単一原子の装填率が低くなるからです。

2020年にJACSのチームによって発表された研究[2]に基づいて、ソルボサーマル法は酸化モリブデンの表面の欠陥サイトを制御することにより、酸化モリブデンの表面の加水分解速度を制御し、多数の欠陥サイト。

したがって、研究者らは、酸化モリブデンの表面腐食を制御することで多数のモリブデン欠陥サイトを獲得し、これらの欠陥サイトが不均一な鉄単原子の吸着およびアンカーサイトとして機能し、それによって効率的な鉄単原子ドーピングを達成することを提案した。

さらに、従来の高温焼成や複雑な準備ステップを必要とせず、準備プロセス全体を 1 つのステップで完了できます。彼らはこの技術を「溶解・吸着・アンカリング」単一原子界面工学技術と名付けた。

この研究では、研究者らが表面欠陥と単一原子の吸着および固定プロセスを制御することにより、単一原子のドーピング比率を20wt%以上に増加させたことは注目に値する。

「これまでの研究では、5%を超える単一原子のドーピング率を達成することは困難でした。酸化モリブデンの表面腐食を制御することにより、不均一原子の吸着および固定サイトとして機能する多数のモリブデン欠陥サイトが得られました。」鉄の単一原子の効率的なドーピングに成功した」と胡錫氏は語った。

最後に、鉄ドーピングを制御することで格子の再構成を達成し、XOR 内の鉄と四面体モリブデン原子の立体構造を正確にシミュレートできる人工代謝酵素を調製しました。この人工代謝酵素は、キサンチンから尿酸への変換を触媒する XOR の触媒プロセスをシミュレートできます。

図丨FeMoO4 人工代謝酵素の設計と構築 (出典: Nature Nanotechnology)

研究者らは、単一原子界面工学技術を通じて人工代謝酵素を構築し、空間メタボロミクスを使用して腫瘍関連代謝産物を分析し、それがキサンチンから尿酸への腫瘍細胞の代謝プロセスを触媒および媒介できることを証明した。

Li Fangyuan氏は、「腫瘍細胞の人工代謝酵素媒介代謝物尿酸分子が『局在化および活性化シグナル』として機能し、近くのマクロファージをM1表現型に偏向させ、IL-1βを分泌させ、マクロファージに認識させ、腫瘍細胞を貪食します。

同時に、尿酸と炎症誘​​発性サイトカイン IL-1β は、樹状細胞や T 細胞などの免疫細胞の活性を強化し、それによって抗腫瘍免疫応答を大幅に刺激します。 」

胡錫氏は、教職に就くために中国に帰国したリン・ダイシュン教授によって採用された最初の博士課程の学生である。博士号を取得した後、彼女は数年間の博士研究員、客員研究員、および臨床勤務の経験を積み、現在は安徽省中医薬大学で教授、博士指導者、およびプロジェクトリーダーとして勤務し、研究に専念しています。バイオニックナノマテリアルと疾患代謝治療の研究。

この研究に基づいて、研究チームは、将来的には天然酵素のより多くの異常な代謝標的を探索することができ、それによって代謝異常に関連する困難な疾患の治療パラダイムに革命が起こると期待されていると考えています。

Li Fangyuan 氏は例を挙げました。「将来的には、より天然の代謝酵素を正確にシミュレートできるようになります。代謝異常は、腫瘍、神経系、自己免疫疾患などの多くの疾患システムで一般的な現象であるため、人工代謝酵素に基づく疾患を正確にシミュレーションできるようになります。代謝調節には幅広い応用の可能性があります。」

次の研究段階では、研究グループは、さまざまな種類の細胞およびその主要な代謝産物に対する分子レベルでの人工代謝酵素の特異的な触媒プロセス、およびそれらが生命機能の調節に及ぼす影響をさらに調査する予定です。同時に、さまざまな主要な病気の治療の可能性を実証します。

この研究は、上海交通大学のファン・チュンハイ院士からの提案と援助を受けており、上海交通大学の国立トランスレーショナル医学科学センターのプラットフォームを利用して、この結果に基づいた臨床トランスレーション研究を実施する予定です。

さらに、研究グループは他分野との連携をさらに深め、触媒過程における人工代謝酵素の構造進化や反応機構を観察するための放射光その場検出装置を独自に構築し、代謝や代謝についてさらに詳しく解明する予定です。原則として免疫の制御メカニズムと科学的仮説の改善。

「将来的には、さまざまな疾患の代謝経路や標的に合わせて代謝経路や代謝物を特異的に制御する一連の人工代謝酵素を作成できる可能性があり、ケミカルバイオロジーによる精密な代謝治療の新たなパラダイムを生み出すことができるでしょう」とLing Daishun氏は述べた。

参考文献:

1.Hu, X., Zhang, B., Zhang, M. et al. 腫瘍細胞特異的代謝療法のための人工メタザイム。Nat. Nanotechnol. (2024). https://doi.org/10.1038/s41565-024-01733-y

2.Hu, X. et al. 腫瘍特異的カスケード触媒療法のための生分解性酵素活性調整モリブデン酸化物ナノアーチン。アメリカ化学会誌 2020, 142, 1636−1644. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.9b13586

運営・組版：何チェンロン

01/

02/

03/

04/

05/