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Per molto tempo, le persone hanno utilizzato strategie come la chirurgia, la chemioterapia, la radioterapia e farmaci mirati per curare i tumori, concentrandosi principalmente sull’uccisione diretta delle cellule tumorali, che inevitabilmente porta a problemi come la resistenza del tumore e gli effetti collaterali del trattamento.

Negli ultimi anni, le immunoterapie come gli inibitori del checkpoint immunitario e l’immunoterapia con cellule T del recettore dell’antigene chimerico (CAR-T) hanno mobilitato il sistema immunitario per identificare ed eliminare le cellule tumorali, dimostrando cambiamenti nei tumori maligni. Potenziale per il panorama terapeutico.

Gli agonisti del controllo immunitario nell'immunoterapia attivano il sistema immunitario per esercitare effetti antitumorali migliorando l'attività delle cellule immunitarie.

Attualmente, gli agonisti immunitari che prendono di mira percorsi come GITR, OX40 e STING sono in fase di sperimentazione clinica. Tuttavia, gli agonisti immunitari esistenti presentano problemi quali un’eccessiva attivazione del sistema immunitario, grandi differenze individuali tra i diversi pazienti ed elevata difficoltà nello sviluppo di farmaci terapeutici di precisione. Di conseguenza, la percentuale di pazienti clinicamente benefici è ancora bassa.

Le anomalie metaboliche sono caratteristiche comuni e critiche dell’inizio e della progressione del tumore. Ora, alcuni farmaci metabolici antitumorali possono inibire la crescita del tumore in una certa misura regolando le vie metaboliche anomale del tumore. Tuttavia, i farmaci metabolici terapeutici esistenti presentano problemi quali una breve emivita in vivo, evidenti effetti fuori bersaglio e una facile interferenza con il normale metabolismo cellulare.

Recentemente, il professor Ling Daishun dell’Università Jiao Tong di Shanghai ha collaborato con il ricercatore Li Fangyuan per concentrarsi per la prima volta sui marcatori metabolici tumorali ad ampio spettro come checkpoint immunitari metabolici e ha proposto una nuova strategia di immunoterapia attivata dal metabolismo tumorale.

Hanno sintetizzato in modo innovativo un catalizzatore del sistema vivente FeMoO4 che simula la conformazione degli atomi di ferro e di molibdeno tetraedrico nella xantina ossidasi (XOR, xantina ossidoreduttasi), chiamata "enzima metabolico artificiale".

In parole povere, gli “enzimi metabolici artificiali” catalizzano e regolano il metabolismo delle cellule tumorali stesse, generando un nuovo segnale di attivazione immunitaria (checkpoint immunitario metabolico ad ampio spettro), attivando così le cellule immunitarie vicine in punti precisi, consentendo loro di riconoscere e attaccare le cellule tumorali.

In parole povere ciò può essere inteso come: permettere alle cellule tumorali di accendere da sole una "scintilla", ottenendo così l'effetto di "appiccare un fuoco nella prateria".

Figura 丨 Una foto di gruppo degli autori dell'articolo, da sinistra a destra: Hu Xi, Li Fangyuan e Ling Daishun (Fonte: il team)

Questo studio si concentra sulla simulazione artificiale degli enzimi metabolici naturali e sulla regolazione delle interazioni tumore-cellule immunitarie e propone una nuova strategia di stimolazione del controllo immunitario, che fornisce una nuova strategia basata sulla biologia chimica per il trattamento preciso dei tumori e di altri importanti sistemi immunitari. e malattie legate al metabolismo.

Recentemente, un articolo correlato è stato pubblicato su Nature Nanotechnology [1] dal titolo "Un metabzima artificiale per la terapia metabolica specifica delle cellule tumorali".

Il dottor Hu Xi dell'Università Jiao Tong di Shanghai (ora professore e supervisore del dottorato presso l'Università di Medicina Tradizionale Cinese di Anhui), il dottor Zhang Bo e gli studenti master Zhang Miao e Liang Wenshi sono i primi autori e ricercatori Li Fangyuan dell'Università Jiao Tong di Shanghai sono gli autori corrispondenti.

Figura丨Articoli correlati (Fonte: Nature Nanotechnology)

Il processo catalitico degli enzimi nei sistemi viventi è strettamente correlato alla regolazione metabolica degli organismi viventi. Le anomalie metaboliche possono causare l'insorgenza, lo sviluppo e l'evoluzione delle malattie.

Pertanto, teoricamente, si prevede che l’intervento terapeutico di varie importanti malattie legate ad anomalie metaboliche (compresi tumori, malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, gotta, diabete, ecc.) venga rimodellato e corretto attraverso la progettazione mirata di enzimi metabolici artificiali.

Ling Daishun ha dichiarato: “Sulla base di questa ricerca, continueremo a concentrarci sulle vie metaboliche della malattia e sui metaboliti chiave e sintetizzeremo sistematicamente una serie di enzimi metabolici artificiali che regolano specificamente le vie metaboliche o i metaboliti. Questa potrebbe essere la chiave per ottenere una precisa regolazione metabolica delle malattie del futuro. L’essenziale”.

Figura丨Diagramma schematico degli enzimi metabolici artificiali utilizzati nell'immunoterapia con attivazione metabolica specifica delle cellule tumorali (Fonte: Nature Nanotechnology)

È stato riferito che questa ricerca è stata ispirata dal punto di vista clinico ed è iniziata nel 2020. A quel tempo, il gruppo di ricerca ha scoperto che i rapporti clinici avevano dimostrato che la bassa espressione di enzimi metabolici naturali (come XOR) nel corpo umano è positivamente correlata alla prognosi sfavorevole dei pazienti affetti da tumore.

Quindi Ling Daishun ha coraggiosamente ipotizzato: è possibile utilizzare vie metaboliche o metaboliti anormali del tumore come bersagli chiave per sviluppare un enzima metabolico artificiale per ottenere una precisa terapia metabolica specifica per il tumore?

Su questa base, i ricercatori hanno cercato di comprendere il meccanismo degli enzimi metabolici naturali nel corpo umano a livello molecolare e hanno condotto ricerche sulla simulazione artificiale degli enzimi anabolizzanti.

Il centro attivo metallico degli enzimi metabolici naturali è un elemento chiave nelle reazioni catalizzate dagli enzimi. Durante il processo di ricerca, XOR è stato utilizzato come primo modello di riferimento. Per costruire in modo efficace le strutture dei cofattori Mo e Fe simili a XOR, l'efficiente drogaggio di un singolo atomo metallico del sistema enzimatico artificiale ha rappresentato una grande sfida.

Poiché la nucleazione eterogenea è molto facile che si verifichi durante il processo di drogaggio di singoli atomi di metalli eterogenei, che di solito si traduce in un basso tasso di caricamento dei singoli atomi di metallo.

Sulla base di uno studio pubblicato dal team su JACS nel 2020 [2], hanno scoperto che regolando i siti dei difetti sulla superficie dell'ossido di molibdeno, hanno scoperto che il metodo solvotermico può regolare la velocità di idrolisi sulla superficie dell'ossido di molibdeno e creare un gran numero di siti di difetti.

Pertanto, i ricercatori hanno proposto di ottenere un gran numero di siti di difetti del molibdeno controllando la corrosione superficiale dell'ossido di molibdeno. Questi siti di difetti possono fungere da siti di adsorbimento e ancoraggio per singoli atomi di ferro eterogenei, ottenendo così un efficace drogaggio di singoli atomi di ferro.

Inoltre, l'intero processo di preparazione può essere completato in un unico passaggio, senza la necessità della convenzionale calcinazione ad alta temperatura o di fasi di preparazione complesse. Hanno chiamato questa tecnologia "dissoluzione-adsorbimento-ancoraggio" tecnologia di ingegneria dell'interfaccia a singolo atomo.

Vale la pena notare che in questo studio i ricercatori hanno aumentato il rapporto di doping di un singolo atomo a oltre il 20% in peso regolando i difetti superficiali e il processo di adsorbimento e ancoraggio dei singoli atomi.

"Negli studi precedenti, è stato difficile ottenere un rapporto di drogaggio di un singolo atomo superiore al 5%. Controllando la corrosione superficiale dell'ossido di molibdeno, abbiamo ottenuto un gran numero di siti di difetti del molibdeno, che fungono da siti di adsorbimento e ancoraggio per composti eterogenei singoli atomi di ferro. È stato raggiunto con successo un drogaggio efficiente di singoli atomi di metallo", ha affermato Hu Xi.

Infine, hanno ottenuto la ricostruzione del reticolo controllando il doping del ferro e preparato un enzima metabolico artificiale in grado di simulare accuratamente la conformazione degli atomi di ferro e di molibdeno tetraedrico nello XOR. Questo enzima metabolico artificiale può simulare il processo catalitico di XOR, che catalizza la conversione della xantina in acido urico.

Figura丨Progettazione e costruzione dell'enzima metabolico artificiale FeMoO4 (Fonte: Nature Nanotechnology)

I ricercatori hanno costruito un enzima metabolico artificiale attraverso la tecnologia di ingegneria dell’interfaccia a singolo atomo e hanno utilizzato la metabolomica spaziale per analizzare i metaboliti correlati al tumore, dimostrando che può catalizzare e mediare il processo metabolico delle cellule tumorali dalla xantina all’acido urico.

Li Fangyuan ha detto: "Abbiamo scoperto che le molecole artificiali di acido urico del metabolita metabolico mediato da enzimi delle cellule tumorali possono servire come 'segnali di localizzazione e attivazione', inducendo i macrofagi vicini a polarizzarsi verso il fenotipo M1 e a secernere IL-1β, che fa riconoscere ai macrofagi e fagocitare le cellule tumorali.

Allo stesso tempo, l’acido urico e la citochina proinfiammatoria IL-1β possono potenziare l’attività delle cellule immunitarie come le cellule dendritiche e le cellule T, stimolando così in modo significativo le risposte immunitarie antitumorali. "

Hu Xi è il primo studente di dottorato reclutato dal professor Ling Daishun dopo essere tornato in Cina per assumere una posizione di insegnante. Dopo aver conseguito il dottorato, ha accumulato diversi anni di esperienza post-dottorato, di visita e di lavoro clinico. Attualmente presta servizio come professore, supervisore di dottorato e leader di progetto presso l'Università di Medicina Tradizionale Cinese di Anhui, dove si dedica alla ricerca. di nanomateriali bionici e trattamento del metabolismo delle malattie.

Sulla base di questa ricerca, il team ritiene che in futuro si potranno esplorare più bersagli metabolici anomali degli enzimi naturali, il che dovrebbe rivoluzionare il paradigma di trattamento delle malattie difficili legate alle anomalie metaboliche.

Li Fangyuan ha fatto un esempio: "In futuro, potremo simulare con precisione più enzimi metabolici naturali. Le anomalie metaboliche sono fenomeni comuni in molti sistemi patologici come tumori, sistema nervoso e malattie autoimmuni, quindi le malattie basate su enzimi metabolici artificiali possono essere accuratamente La regolazione metabolica ha ampie prospettive di applicazione”.

Nella prossima fase di ricerca, il gruppo di ricerca esplorerà ulteriormente i processi catalitici specifici degli enzimi metabolici artificiali a livello molecolare su vari tipi di cellule e i loro metaboliti chiave, nonché il loro impatto sulla regolazione delle funzioni vitali. Allo stesso tempo, dimostra il potenziale terapeutico per diverse malattie importanti.

Questa ricerca ha ricevuto suggerimenti e aiuto dall'accademico Fan Chunhai dell'Università Jiao Tong di Shanghai e si affiderà alla piattaforma del Centro scientifico nazionale per la medicina traslazionale dell'Università Jiao Tong di Shanghai per condurre ricerche di traduzione clinica su questo risultato.

Inoltre, il gruppo di ricerca prevede anche di collaborare ulteriormente con altre discipline e costruire in modo indipendente un dispositivo di rilevamento in situ con radiazione di sincrotrone per osservare l'evoluzione strutturale e il meccanismo di reazione degli enzimi metabolici artificiali durante il processo di catalisi, e approfondire ulteriormente il metabolismo e immunità in linea di principio. Meccanismi di regolazione e miglioramento delle ipotesi scientifiche.

"In futuro, forse possiamo creare una serie di enzimi metabolici artificiali che regolano specificamente le vie metaboliche e i metaboliti per una varietà di percorsi metabolici e bersagli di malattie, creando un nuovo paradigma di trattamento metabolico di precisione guidato dalla biologia chimica", ha affermato Ling Daishun.

Riferimenti:

1.Hu, X., Zhang, B., Zhang, M. et al. Un metazima artificiale per la terapia metabolica specifica delle cellule tumorali. Nat. Nanotechnol. (2024). https://doi.org/10.1038/s41565-024-01733-y

2.Hu, X. et al. Nanourchins di ossido di molibdeno sintonizzabili tramite attività enzimatica mediata dalla biodegradazione per la terapia catalitica a cascata specifica per tumore. Journal of the American Chemical Society 2020, 142, 1636−1644. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.9b13586

Operazione/composizione: He Chenlong

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