Новости

한어Русский языкEnglishFrançaisIndonesianSanskrit日本語DeutschPortuguêsΕλληνικάespañolItalianoSuomalainenLatina

В течение долгого времени люди использовали такие стратегии, как хирургия, химиотерапия, лучевая терапия и таргетные препараты для лечения опухолей, в основном сосредотачиваясь на прямом уничтожении опухолевых клеток, что неизбежно приводит к таким проблемам, как резистентность опухоли и побочные эффекты лечения.

В последние годы иммунотерапия, такая как ингибиторы иммунных контрольных точек и Т-клеточная иммунотерапия химерных антигенных рецепторов (CAR-T), мобилизовала иммунную систему для идентификации и устранения опухолевых клеток, демонстрируя изменения в злокачественных опухолях. Потенциал для терапевтического ландшафта.

Агонисты иммунной проверки в иммунотерапии активируют иммунную систему для оказания противоопухолевого действия за счет повышения активности иммунных клеток.

В настоящее время иммунные агонисты, воздействующие на такие пути, как GITR, OX40 и STING, проходят клинические испытания. Однако существующие иммунные агонисты имеют такие проблемы, как чрезмерная активация иммунной системы, большие индивидуальные различия между разными пациентами и высокая сложность разработки прецизионных терапевтических препаратов. В результате доля клинически полезных пациентов все еще низка.

Метаболические нарушения являются распространенными и критическими признаками возникновения и прогрессирования опухоли. Теперь некоторые противоопухолевые метаболические препараты могут в определенной степени ингибировать рост опухоли, регулируя аномальные метаболические пути опухоли. Однако существующие метаболические терапевтические препараты имеют такие проблемы, как короткий период полураспада in vivo, очевидные нецелевые эффекты и легкое вмешательство в нормальный клеточный метаболизм.

Недавно профессор Лин Дайшунь из Шанхайского университета Цзяо Тонг в сотрудничестве с исследователем Ли Фанъюанем впервые сосредоточил внимание на метаболических маркерах опухоли широкого спектра действия в качестве метаболических иммунных контрольных точек и предложил новую стратегию иммунотерапии, активируемой метаболизмом опухоли.

Они инновационно синтезировали катализатор живой системы FeMoO4, который имитирует конформацию атомов железа и тетраэдрического молибдена в ксантиноксидазе (XOR, ксантиноксидоредуктаза), называемой «искусственным метаболическим ферментом».

Проще говоря, «искусственные метаболические ферменты» катализируют и регулируют метаболизм самих опухолевых клеток, генерируя новый сигнал иммунной активации (метаболическая иммунная контрольная точка широкого спектра), тем самым активируя близлежащие иммунные клетки в определенных точках, позволяя им специфически распознавать и атакуют опухолевые клетки.

С точки зрения непрофессионала это можно понимать так: позволить опухолевым клеткам зажечь «искру» самостоятельно, тем самым достигая эффекта «разжигания прерийного огня».

Рисунок 丨 Групповое фото авторов статьи, слева направо: Ху Си, Ли Фанъюань и Лин Дайшунь (Источник: команда)

Это исследование фокусируется на искусственном моделировании естественных метаболических ферментов и регуляции взаимодействий опухолевых и иммунных клеток, а также предлагает новую стратегию стимуляции иммунной проверки, которая обеспечивает новую стратегию, основанную на химической биологии, для точного лечения опухолей и других важных иммунных процессов. и заболевания, связанные с обменом веществ.

Недавно соответствующая статья была опубликована в журнале Nature Nanotechnology [1] под названием «Искусственный метабзим для метаболической терапии, специфичной для опухолевых клеток».

Доктор Ху Си из Шанхайского университета Цзяо Тун (ныне профессор и научный руководитель Аньхойского университета традиционной китайской медицины), доктор Чжан Бо и магистранты Чжан Мяо и Лян Вэньши являются соавторами, профессором Лин Дайшунь и исследователем. Ли Фанъюань из Шанхайского университета Цзяо Тун выступил в качестве соавтора.

Рисунок 丨Связанные статьи (Источник: Nature Nanotechnology)

Каталитический процесс ферментов в живых системах тесно связан с метаболической регуляцией живых организмов. Метаболические нарушения могут вызывать возникновение, развитие и эволюцию заболеваний.

Таким образом, теоретически ожидается, что терапевтическое вмешательство при различных основных заболеваниях, связанных с метаболическими нарушениями (включая опухоли, сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания, подагру, диабет и т. д.), будет изменено и скорректировано посредством целенаправленного создания искусственных метаболических ферментов.

Лин Дайшунь сказал: «Основываясь на этом исследовании, мы продолжим фокусироваться на метаболических путях заболеваний и ключевых метаболитах, а также систематически синтезировать ряд искусственных метаболических ферментов, которые специфически регулируют метаболические пути или метаболиты. Это может быть ключом к достижению точной метаболической регуляции. болезней в будущем».

Рисунок: Схематическая диаграмма искусственных метаболических ферментов, используемых в иммунотерапии метаболической активации опухолевых клеток (Источник: Nature Nanotechnology).

Сообщается, что это исследование было клинически вдохновлено и началось в 2020 году. В то время исследовательская группа обнаружила, что клинические отчеты показали, что низкая экспрессия естественных метаболических ферментов (таких как XOR) в организме человека положительно коррелирует с плохим прогнозом для онкологических больных.

Поэтому Лин Дайшунь смело выдвинул гипотезу: возможно ли использовать аномальные метаболические пути или метаболиты опухоли в качестве ключевых мишеней для разработки искусственного метаболического фермента для достижения точной метаболической терапии, специфичной для опухоли?

Основываясь на этом, исследователи попытались понять механизм естественных метаболических ферментов в организме человека на молекулярном уровне и провели исследования по искусственному моделированию анаболических ферментов.

Металлический активный центр природных метаболических ферментов является ключевым элементом ферментативно-катализируемых реакций. В процессе исследования XOR использовался в качестве первой эталонной модели. Чтобы эффективно построить XOR-подобные структуры-кофакторы Mo и Fe, эффективное легирование одним атомом металла в искусственную ферментную систему представляло собой серьезную проблему.

Потому что гетерогенное зародышеобразование очень легко происходит в процессе одноатомного легирования гетерогенных металлов, что обычно приводит к низкой скорости загрузки отдельных атомов металла.

На основании исследования, опубликованного командой JACS в 2020 году [2], путем регулирования дефектных мест на поверхности оксида молибдена они обнаружили, что сольвотермический метод может регулировать скорость гидролиза на поверхности оксида молибдена и создавать большое количество места дефектов.

Поэтому исследователи предложили получить большое количество дефектных участков молибдена путем контроля поверхностной коррозии оксида молибдена. Эти дефектные участки могут служить местами адсорбции и закрепления гетерогенных одиночных атомов железа, тем самым обеспечивая эффективное легирование отдельных атомов железа.

Более того, весь процесс приготовления может быть завершен за один этап без необходимости обычного высокотемпературного прокаливания или сложных этапов подготовки. Они назвали эту технологию технологией разработки одноатомного интерфейса «растворение-адсорбция-закрепление».

Стоит отметить, что в этом исследовании исследователи увеличили коэффициент легирования одним атомом до более чем 20% по массе за счет регулирования поверхностных дефектов, а также процессов адсорбции и закрепления отдельных атомов.

«В предыдущих исследованиях было трудно достичь степени легирования одного атома более 5%. Контролируя поверхностную коррозию оксида молибдена, мы получили большое количество дефектных мест молибдена, которые служат местами адсорбции и закрепления гетерогенных частиц. Одиночные атомы железа успешно добились эффективного легирования отдельных атомов металла», — сказал Ху Си.

Наконец, они добились реконструкции решетки, контролируя легирование железом, и подготовили искусственный метаболический фермент, который может точно моделировать конформацию атомов железа и тетраэдрического молибдена в XOR. Этот искусственный метаболический фермент может имитировать каталитический процесс XOR, который катализирует превращение ксантина в мочевую кислоту.

Рисунок: Проектирование и создание искусственного метаболического фермента FeMoO4 (Источник: Nature Nanotechnology).

Исследователи создали искусственный метаболический фермент с помощью технологии проектирования одноатомного интерфейса и использовали пространственную метаболомику для анализа метаболитов, связанных с опухолью, доказав, что он может катализировать и опосредовать метаболический процесс опухолевых клеток от ксантина до мочевой кислоты.

Ли Фанъюань сказал: «Мы обнаружили, что искусственные метаболические фермент-опосредованные молекулы метаболита мочевой кислоты опухолевых клеток могут служить «сигналами локализации и активации», побуждая близлежащие макрофаги поляризоваться в сторону фенотипа M1 и секретировать IL-1β, что заставляет макрофаги распознавать и фагоцитируют опухолевые клетки.

В то же время мочевая кислота и провоспалительный цитокин IL-1β могут усиливать активность иммунных клеток, таких как дендритные клетки и Т-клетки, тем самым значительно стимулируя противоопухолевый иммунный ответ. "

Ху Си — первый докторант, принятый на работу профессором Лин Дайшунем после того, как он вернулся в Китай, чтобы занять преподавательскую должность. После получения степени доктора философии она накопила несколько лет постдокторской, гостевой и клинической работы. В настоящее время она работает профессором, научным руководителем и руководителем проекта в Аньхойском университете традиционной китайской медицины, где занимается исследованиями. бионических наноматериалов и лечения заболеваний обмена веществ.

Основываясь на этом исследовании, команда полагает, что в будущем можно будет изучить больше аномальных метаболических целей природных ферментов, что, как ожидается, произведет революцию в парадигме лечения сложных заболеваний, связанных с метаболическими нарушениями.

Ли Фанъюань привел пример: «В будущем мы сможем точно моделировать более естественные метаболические ферменты. Метаболические нарушения являются обычным явлением во многих системах заболеваний, таких как опухоли, нервная система и аутоиммунные заболевания, поэтому заболевания, основанные на искусственных метаболических ферментах, могут быть точно определены». Метаболическая регуляция имеет широкие перспективы применения».

На следующем этапе исследований исследовательская группа продолжит изучение специфических каталитических процессов искусственных метаболических ферментов на молекулярном уровне на различных типах клеток и их ключевых метаболитах, а также их влияние на регуляцию жизненных функций. В то же время он демонстрирует терапевтический потенциал при различных серьезных заболеваниях.

Это исследование получило предложения и помощь от академика Фань Чунхая из Шанхайского университета Цзяо Тонг и будет опираться на платформу Национального научного центра трансляционной медицины Шанхайского университета Цзяо Тонг для проведения клинических исследований по переводу этого результата.

Кроме того, исследовательская группа также планирует продолжить перекрестное сотрудничество с другими дисциплинами и независимо создать устройство для обнаружения синхротронного излучения in-situ, чтобы наблюдать структурную эволюцию и механизм реакции искусственных метаболических ферментов во время процесса катализа, а также дальнейшее изучение метаболизма и Механизмы регуляции иммунитета и улучшения научных гипотез.

«В будущем, возможно, мы сможем создать серию искусственных метаболических ферментов, которые специфически регулируют метаболические пути и метаболиты для различных метаболических путей и целей заболеваний, создавая новую парадигму точного метаболического лечения, основанного на химической биологии», — сказал Лин Дайшунь.

Использованная литература:

1. Ху, С., Чжан, Б., Чжан, М. и др. Искусственный метабизим для специфической метаболической терапии опухолевых клеток. Nat. Nanotechnol. (2024). https://doi.org/10.1038/s41565-024-01733-y

2. Ху, Х. и др. Биодеградируемая ферментативная активность наноухи оксида молибдена для каскадной каталитической терапии опухолей. Журнал Американского химического общества 2020, 142, 1636−1644. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.9b13586

Операция/набор: Хэ Ченлун

01/

02/

03/

04/

05/