berita

한어Русский языкEnglishFrançaisIndonesianSanskrit日本語DeutschPortuguêsΕλληνικάespañolItalianoSuomalainenLatina

Sejak lama, orang-orang telah menggunakan strategi seperti pembedahan, kemoterapi, radioterapi, dan obat-obatan yang ditargetkan untuk mengobati tumor, terutama berfokus pada pembunuhan langsung sel tumor, yang pasti akan menimbulkan masalah seperti resistensi tumor dan efek samping pengobatan.

Dalam beberapa tahun terakhir, imunoterapi seperti penghambat pos pemeriksaan kekebalan dan Imunoterapi Sel T Reseptor Antigen Chimeric (CAR-T) telah memobilisasi sistem kekebalan untuk mengidentifikasi dan menghilangkan sel tumor, menunjukkan potensi perubahan pada tumor ganas.

Agonis pemeriksaan kekebalan dalam imunoterapi mengaktifkan sistem kekebalan untuk memberikan efek anti tumor dengan meningkatkan aktivitas sel kekebalan.

Saat ini, agonis imun yang menargetkan jalur seperti GITR, OX40, dan STING sedang dalam uji klinis. Namun, agonis imun yang ada memiliki masalah seperti aktivasi sistem imun yang berlebihan, perbedaan individu yang besar di antara pasien yang berbeda, dan kesulitan yang tinggi dalam mengembangkan obat terapi yang tepat. Akibatnya, proporsi pasien yang bermanfaat secara klinis masih rendah.

Kelainan metabolik adalah ciri umum dan penting dalam permulaan dan perkembangan tumor. Saat ini, beberapa obat metabolik anti tumor dapat menghambat pertumbuhan tumor sampai batas tertentu dengan mengatur jalur metabolisme tumor yang abnormal. Namun, obat terapi metabolik yang ada memiliki masalah seperti waktu paruh in vivo yang pendek, efek yang jelas di luar target, dan mudah mengganggu metabolisme sel normal.

Baru-baru ini, Profesor Ling Daishun dari Universitas Shanghai Jiao Tong berkolaborasi dengan peneliti Li Fangyuan untuk pertama kalinya fokus pada penanda metabolik tumor spektrum luas sebagai pos pemeriksaan kekebalan metabolik, dan mengusulkan strategi imunoterapi yang diaktifkan metabolisme tumor baru.

Mereka secara inovatif mensintesis katalis sistem hidup FeMoO4 yang mensimulasikan konformasi atom besi dan molibdenum tetrahedral dalam xanthine oksidase (XOR, xanthine oxidoreductase), yang disebut "enzim metabolisme buatan".

Sederhananya, "enzim metabolik buatan" mengkatalisis dan mengatur metabolisme sel tumor itu sendiri, menghasilkan sinyal pengaktifan imun baru (pos pemeriksaan imun metabolik spektrum luas), sehingga mengaktifkan sel imun di dekatnya pada titik yang tepat, memungkinkan sel tersebut mengenali dan secara spesifik menyerang sel tumor.

Dalam istilah awam, hal ini dapat dipahami sebagai: membiarkan sel tumor menyalakan "percikan" dengan sendirinya, sehingga mencapai efek "menyalakan api padang rumput".

Gambar 丨 Foto grup penulis makalah, dari kiri ke kanan: Hu Xi, Li Fangyuan dan Ling Daishun (Sumber: tim)

Studi ini berfokus pada simulasi buatan enzim metabolisme alami dan regulasi interaksi sel imun-tumor, dan mengusulkan strategi stimulasi pemeriksaan imun baru, yang memberikan strategi baru berdasarkan biologi kimia untuk pengobatan tumor dan imunitas utama lainnya yang tepat. dan penyakit yang berhubungan dengan metabolisme.

Baru-baru ini, sebuah makalah terkait diterbitkan di Nature Nanotechnology [1] dengan judul "Metabzim buatan untuk terapi metabolik spesifik sel tumor".

Hu Xi dari Universitas Shanghai Jiao Tong (sekarang menjadi profesor dan pembimbing doktoral di Universitas Pengobatan Tradisional Tiongkok Anhui), Dr. Zhang Bo, dan mahasiswa master Zhang Miao dan Liang Wenshi adalah rekan penulis pertama dan peneliti Li Fangyuan dari Universitas Shanghai Jiao Tong berperan sebagai penulis koresponden.

Gambar丨Makalah terkait (Sumber: Nature Nanotechnology)

Proses katalitik enzim dalam sistem kehidupan berkaitan erat dengan regulasi metabolisme organisme hidup. Kelainan metabolisme dapat menyebabkan terjadinya, perkembangan dan evolusi penyakit.

Oleh karena itu, secara teoritis, intervensi terapeutik terhadap berbagai penyakit utama yang berkaitan dengan kelainan metabolik (termasuk tumor, penyakit kardiovaskular dan serebrovaskular, asam urat, diabetes, dll.) diharapkan dapat dibentuk kembali dan diperbaiki melalui desain enzim metabolik buatan yang ditargetkan.

Ling Daishun berkata: “Berdasarkan penelitian ini, kami akan terus fokus pada jalur metabolisme penyakit dan metabolit utama, dan secara sistematis mensintesis serangkaian enzim metabolisme buatan yang secara khusus mengatur jalur metabolisme atau metabolit penyakit di masa depan.

Gambar丨Diagram skema enzim metabolik buatan yang digunakan dalam imunoterapi aktivasi metabolik spesifik sel tumor (Sumber: Nature Nanotechnology)

Dilaporkan bahwa penelitian ini terinspirasi secara klinis dan dimulai pada tahun 2020. Saat itu, tim peneliti menemukan bahwa laporan klinis menunjukkan rendahnya ekspresi enzim metabolik alami (seperti XOR) dalam tubuh manusia berkorelasi positif dengan prognosis buruk pasien tumor.

Jadi Ling Daishun dengan berani berhipotesis, apakah mungkin menggunakan jalur metabolisme atau metabolit tumor yang abnormal sebagai target utama untuk mengembangkan enzim metabolisme buatan guna mencapai terapi metabolisme spesifik tumor yang tepat?

Berdasarkan hal tersebut, para peneliti mencoba memahami mekanisme enzim metabolisme alami dalam tubuh manusia dari tingkat molekuler dan melakukan penelitian simulasi enzim anabolik secara artifisial.

Pusat aktif logam dari enzim metabolisme alami adalah elemen kunci dalam reaksi yang dikatalisis oleh enzim. Selama proses penelitian, XOR digunakan sebagai model referensi pertama untuk secara efektif membangun struktur kofaktor Mo dan Fe seperti XOR, doping atom tunggal logam yang efisien pada sistem enzim buatan menimbulkan tantangan besar.

Karena nukleasi heterogen sangat mudah terjadi selama proses doping atom tunggal pada logam heterogen, yang biasanya mengakibatkan rendahnya laju pembebanan atom tunggal logam.

Berdasarkan penelitian yang dipublikasikan oleh tim di JACS pada tahun 2020 [2], mereka menemukan bahwa dengan mengatur lokasi cacat pada permukaan molibdenum oksida, mereka menemukan bahwa metode solvotermal dapat mengatur laju hidrolisis pada permukaan molibdenum oksida dan menciptakan sejumlah besar situs cacat.

Oleh karena itu, para peneliti mengusulkan untuk mendapatkan sejumlah besar situs cacat molibdenum dengan mengendalikan korosi permukaan molibdenum oksida. Situs cacat ini dapat berfungsi sebagai situs adsorpsi dan penahan atom tunggal besi heterogen, sehingga mencapai doping atom tunggal besi yang efisien.

Selain itu, seluruh proses persiapan dapat diselesaikan dalam satu langkah, tanpa memerlukan kalsinasi suhu tinggi konvensional atau langkah persiapan yang rumit. Mereka menamakan teknologi ini teknologi rekayasa antarmuka atom tunggal "dissolution-adsorpsi-anchoring".

Perlu dicatat bahwa dalam penelitian ini, para peneliti meningkatkan rasio doping atom tunggal menjadi lebih dari 20% berat dengan mengatur cacat permukaan serta proses adsorpsi dan penahan atom tunggal.

“Dalam penelitian sebelumnya, sulit untuk mencapai rasio doping atom tunggal lebih dari 5%. Dengan mengendalikan korosi permukaan molibdenum oksida, kami memperoleh sejumlah besar situs cacat molibdenum, yang berfungsi sebagai situs adsorpsi dan penahan untuk heterogen atom tunggal besi. Berhasil mencapai doping atom tunggal logam yang efisien," kata Hu Xi.

Terakhir, mereka mencapai rekonstruksi kisi dengan mengendalikan doping besi, dan menyiapkan enzim metabolisme buatan yang dapat secara akurat mensimulasikan konformasi atom besi dan molibdenum tetrahedral dalam XOR. Enzim metabolisme buatan ini dapat mensimulasikan proses katalitik XOR, yang mengkatalisis konversi xantin menjadi asam urat.

Gambar丨Desain dan konstruksi enzim metabolik buatan FeMoO4 (Sumber: Nature Nanotechnology)

Para peneliti membangun enzim metabolisme buatan melalui teknologi rekayasa antarmuka atom tunggal dan menggunakan metabolisme spasial untuk menganalisis metabolit terkait tumor, membuktikan bahwa enzim tersebut dapat mengkatalisis dan memediasi proses metabolisme sel tumor dari xantin menjadi asam urat.

Li Fangyuan berkata: "Kami menemukan bahwa molekul asam urat metabolit yang dimediasi enzim metabolik buatan dari sel tumor dapat berfungsi sebagai 'sinyal lokalisasi dan aktivasi', menginduksi makrofag di dekatnya untuk berpolarisasi menuju fenotip M1 dan mengeluarkan IL-1β, yang membuat makrofag Mengenali dan memfagosit sel tumor.

Pada saat yang sama, asam urat dan sitokin proinflamasi IL-1β dapat meningkatkan aktivitas sel imun seperti sel dendritik dan sel T, sehingga secara signifikan merangsang respons imun antitumor. "

Hu Xi adalah mahasiswa doktoral pertama yang direkrut oleh Profesor Ling Daishun setelah dia kembali ke Tiongkok untuk mengambil posisi mengajar. Setelah lulus dari Ph.D., ia mengumpulkan beberapa tahun pengalaman kerja pascadoktoral, kunjungan, dan klinis. Saat ini ia menjabat sebagai profesor, pengawas doktoral, dan pemimpin proyek di Universitas Pengobatan Tradisional Tiongkok Anhui, tempat ia mendedikasikan diri untuk penelitian tersebut. nanomaterial bionik dan pengobatan metabolisme penyakit.

Berdasarkan penelitian ini, tim percaya bahwa target metabolisme enzim alami yang lebih abnormal dapat dieksplorasi di masa depan, yang diharapkan dapat merevolusi paradigma pengobatan penyakit sulit terkait kelainan metabolisme.

Li Fangyuan memberi contoh: "Di masa depan, kita dapat secara akurat mensimulasikan lebih banyak enzim metabolisme alami. Kelainan metabolisme adalah fenomena umum di banyak sistem penyakit seperti tumor, sistem saraf, dan penyakit autoimun, sehingga penyakit yang didasarkan pada enzim metabolisme buatan dapat dideteksi secara akurat. Regulasi metabolisme memiliki prospek penerapan yang luas.”

Pada tahap penelitian selanjutnya, kelompok peneliti akan mengeksplorasi lebih jauh proses katalitik spesifik enzim metabolisme buatan pada tingkat molekuler pada berbagai jenis sel dan metabolit utamanya, serta dampaknya terhadap pengaturan fungsi kehidupan. Pada saat yang sama, hal ini menunjukkan potensi terapeutik untuk berbagai penyakit utama.

Penelitian ini mendapat saran dan bantuan dari Akademisi Fan Chunhai dari Universitas Shanghai Jiao Tong, dan akan mengandalkan platform Pusat Sains Nasional untuk Pengobatan Terjemahan Universitas Shanghai Jiao Tong untuk melakukan penelitian terjemahan klinis atas hasil ini.

Selain itu, kelompok peneliti juga berencana untuk lebih lanjut berkolaborasi silang dengan disiplin ilmu lain dan secara mandiri membangun perangkat deteksi in-situ radiasi sinkrotron untuk mengamati evolusi struktural dan mekanisme reaksi enzim metabolisme buatan selama proses katalisis, dan menguraikan lebih lanjut tentang metabolisme dan kekebalan pada prinsipnya. Mengatur mekanisme dan meningkatkan hipotesis ilmiah.

“Di masa depan, mungkin kita dapat menciptakan serangkaian enzim metabolisme buatan yang secara khusus mengatur jalur metabolisme dan metabolit untuk berbagai jalur dan target metabolisme penyakit, sehingga menciptakan paradigma baru pengobatan metabolisme presisi yang didorong oleh biologi kimia,” kata Ling Daishun.

Referensi:

1.Hu, X., Zhang, B., Zhang, M. dkk. Metazim buatan untuk terapi metabolik khusus sel tumor. Nat. Nanotechnol. (2024). https://doi.org/10.1038/s41565-024-01733-y

2.Hu, X. dkk. Nanofurchin Molibdenum Oksida yang Dapat Disesuaikan dengan Aktivitas Enzimatik yang Dimediasi Biodegradasi untuk Terapi Katalitik Bertingkat Khusus Tumor. Jurnal American Chemical Society 2020, 142, 1636−1644. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.9b13586

Pengoperasian/penataan huruf: He Chenlong

01/

02/

03/

04/

05/