Νέα

한어Русский языкEnglishFrançaisIndonesianSanskrit日本語DeutschPortuguêsΕλληνικάespañolItalianoSuomalainenLatina

Για μεγάλο χρονικό διάστημα, οι άνθρωποι χρησιμοποιούν στρατηγικές όπως χειρουργική επέμβαση, χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία και στοχευμένα φάρμακα για τη θεραπεία όγκων, εστιάζοντας κυρίως στην άμεση θανάτωση των καρκινικών κυττάρων, η οποία αναπόφευκτα οδηγεί σε προβλήματα όπως η αντίσταση στον όγκο και οι παρενέργειες της θεραπείας.

Τα τελευταία χρόνια, ανοσοθεραπείες όπως οι αναστολείς ανοσολογικών σημείων ελέγχου και η ανοσοθεραπεία με χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα (CAR-T) έχουν κινητοποιήσει το ανοσοποιητικό σύστημα για τον εντοπισμό και την εξάλειψη των καρκινικών κυττάρων, επιδεικνύοντας αλλαγές σε κακοήθεις όγκους.

Οι αγωνιστές ανοσολογικού ελέγχου στην ανοσοθεραπεία ενεργοποιούν το ανοσοποιητικό σύστημα για να ασκήσει αντικαρκινικά αποτελέσματα ενισχύοντας τη δραστηριότητα των κυττάρων του ανοσοποιητικού.

Επί του παρόντος, οι ανοσο-αγωνιστές που στοχεύουν μονοπάτια όπως το GITR, το OX40 και το STING βρίσκονται σε κλινικές δοκιμές. Ωστόσο, οι υπάρχοντες ανοσο-αγωνιστές έχουν προβλήματα όπως υπερβολική ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος, μεγάλες ατομικές διαφορές μεταξύ διαφορετικών ασθενών και υψηλή δυσκολία στην ανάπτυξη θεραπευτικών φαρμάκων ακριβείας. Ως αποτέλεσμα, το ποσοστό των κλινικά ωφέλιμων ασθενών είναι ακόμη χαμηλό.

Οι μεταβολικές ανωμαλίες είναι κοινά και κρίσιμα χαρακτηριστικά της έναρξης και της εξέλιξης του όγκου. Τώρα, ορισμένα αντικαρκινικά μεταβολικά φάρμακα μπορούν να αναστείλουν την ανάπτυξη του όγκου σε κάποιο βαθμό ρυθμίζοντας μη φυσιολογικές μεταβολικές οδούς του όγκου. Ωστόσο, τα υπάρχοντα μεταβολικά θεραπευτικά φάρμακα έχουν προβλήματα όπως σύντομο χρόνο ημιζωής in vivo, εμφανή αποτελέσματα εκτός στόχου και εύκολη παρέμβαση στον φυσιολογικό μεταβολισμό των κυττάρων.

Πρόσφατα, ο καθηγητής Ling Daishun του Πανεπιστημίου της Σαγκάης Jiao Tong συνεργάστηκε με τον ερευνητή Li Fangyuan για να επικεντρωθεί σε μεταβολικούς δείκτες όγκου ευρέως φάσματος ως σημεία ελέγχου του μεταβολικού ανοσοποιητικού συστήματος για πρώτη φορά και πρότεινε μια νέα στρατηγική ανοσοθεραπείας που ενεργοποιείται από τον μεταβολισμό του όγκου.

Συνέθεσαν με καινοτόμο τρόπο έναν καταλύτη ζωντανού συστήματος FeMoO4 που προσομοιώνει τη διαμόρφωση των ατόμων σιδήρου και τετραεδρικού μολυβδαινίου στην οξειδάση της ξανθίνης (XOR, οξειδορεδουκτάση ξανθίνης), που ονομάζεται «τεχνητό μεταβολικό ένζυμο».

Για να το θέσουμε απλά, τα «τεχνητά μεταβολικά ένζυμα» καταλύουν και ρυθμίζουν τον μεταβολισμό των ίδιων των καρκινικών κυττάρων, δημιουργώντας ένα νέο σήμα ενεργοποίησης του ανοσοποιητικού συστήματος (ευρύ φάσμα μεταβολικό ανοσοποιητικό σημείο ελέγχου), ενεργοποιώντας έτσι τα κοντινά ανοσοκύτταρα σε ακριβή σημεία, επιτρέποντάς τους να αναγνωρίζουν συγκεκριμένα και επιτίθεται στα καρκινικά κύτταρα.

Με απλούς όρους, μπορεί να γίνει κατανοητό ως: επιτρέποντας στα καρκινικά κύτταρα να ανάψουν μια «σπίθα» από μόνα τους, επιτυγχάνοντας έτσι το αποτέλεσμα της «έναρξης πυρκαγιάς στο λιβάδι».

Εικόνα 丨 Μια ομαδική φωτογραφία των συγγραφέων της εργασίας, από αριστερά προς τα δεξιά: Hu Xi, Li Fangyuan και Ling Daishun (Πηγή: η ομάδα)

Αυτή η μελέτη επικεντρώνεται στην τεχνητή προσομοίωση φυσικών μεταβολικών ενζύμων και στη ρύθμιση των αλληλεπιδράσεων κυττάρων όγκου-ανοσοποιητικού και προτείνει μια νέα στρατηγική διέγερσης ανοσολογικού ελέγχου, η οποία παρέχει μια νέα στρατηγική βασισμένη στη χημική βιολογία για την ακριβή θεραπεία όγκων και άλλων σημαντικών ανοσολογικών και ασθένειες που σχετίζονται με το μεταβολισμό.

Πρόσφατα, μια σχετική εργασία δημοσιεύτηκε στο Nature Nanotechnology [1] με τον τίτλο "An artificial metabzyme for tumor-cell-specific metabolic therapy".

Ο Δρ. Χου Σι από το Πανεπιστήμιο της Σαγκάης Jiao Tong (τώρα καθηγητής και διδακτορικός επόπτης στο Πανεπιστήμιο Παραδοσιακής Κινεζικής Ιατρικής), ο Δρ. Zhang Bo και οι μεταπτυχιακοί φοιτητές Zhang Miao και Liang Wenshi είναι οι πρώτοι συγγραφείς του καθηγητή Ling Daishun Ο Li Fangyuan του Πανεπιστημίου της Σαγκάης Jiao Tong είναι οι συν-αντίστοιχοι συγγραφείς.

Figure丨Σχετικές εργασίες (Πηγή: Nature Nanotechnology)

Η καταλυτική διαδικασία των ενζύμων στα ζωντανά συστήματα σχετίζεται στενά με τη μεταβολική ρύθμιση των ζωντανών οργανισμών.

Ως εκ τούτου, θεωρητικά, η θεραπευτική παρέμβαση διαφόρων μεγάλων παθήσεων που σχετίζονται με μεταβολικές ανωμαλίες (συμπεριλαμβανομένων όγκων, καρδιαγγειακών και εγκεφαλοαγγειακών παθήσεων, ουρική αρθρίτιδα, διαβήτης κ.λπ.) αναμένεται να αναδιαμορφωθεί και να διορθωθεί μέσω στοχευμένου σχεδιασμού τεχνητών μεταβολικών ενζύμων.

Ο Ling Daishun είπε: «Βάσει αυτής της έρευνας, θα συνεχίσουμε να επικεντρωνόμαστε σε μεταβολικές οδούς ασθενειών και βασικούς μεταβολίτες και να συνθέτουμε συστηματικά μια σειρά από τεχνητά μεταβολικά ένζυμα που ρυθμίζουν ειδικά τις μεταβολικές οδούς ή τους μεταβολίτες των ασθενειών στο μέλλον Το ουσιαστικό».

Σχήμα 丨Σχηματικό διάγραμμα τεχνητών μεταβολικών ενζύμων που χρησιμοποιούνται στην ανοσοθεραπεία μεταβολικής ενεργοποίησης ειδική για κύτταρα όγκου (Πηγή: Nature Nanotechnology)

Αναφέρεται ότι αυτή η έρευνα ήταν κλινικά εμπνευσμένη και ξεκίνησε το 2020. Εκείνη την εποχή, η ερευνητική ομάδα ανακάλυψε ότι οι κλινικές αναφορές έδειξαν ότι η χαμηλή έκφραση φυσικών μεταβολικών ενζύμων (όπως το XOR) στο ανθρώπινο σώμα συσχετίζεται θετικά με κακή πρόγνωση ασθενών με όγκο.

Έτσι ο Ling Daishun υπέθεσε με τόλμη, είναι δυνατόν να χρησιμοποιηθούν μη φυσιολογικά μεταβολικά μονοπάτια ή μεταβολίτες του όγκου ως βασικοί στόχοι για την ανάπτυξη ενός τεχνητού μεταβολικού ενζύμου για την επίτευξη ακριβούς μεταβολικής θεραπείας για τον όγκο;

Με βάση αυτό, οι ερευνητές προσπάθησαν να κατανοήσουν τον μηχανισμό των φυσικών μεταβολικών ενζύμων στο ανθρώπινο σώμα από μοριακό επίπεδο και διεξήγαγαν έρευνα για την τεχνητή προσομοίωση αναβολικών ενζύμων.

Το μέταλλο ενεργό κέντρο των φυσικών μεταβολικών ενζύμων είναι βασικό στοιχείο στις αντιδράσεις που καταλύονται από ένζυμα. Κατά τη διάρκεια της ερευνητικής διαδικασίας, το XOR χρησιμοποιήθηκε ως το πρώτο μοντέλο αναφοράς Προκειμένου να κατασκευαστούν αποτελεσματικά οι δομές συμπαράγοντα Mo και Fe που μοιάζουν με XOR, το αποτελεσματικό ντόπινγκ ενός ατόμου μετάλλου του τεχνητού ενζυμικού συστήματος αποτέλεσε μια μεγάλη πρόκληση.

Επειδή η ετερογενής πυρήνωση είναι πολύ εύκολο να συμβεί κατά τη διάρκεια της διαδικασίας ντόπινγκ ενός ατόμου ετερογενών μετάλλων, η οποία συνήθως οδηγεί σε χαμηλό ρυθμό φόρτωσης μεμονωμένων ατόμων μετάλλου.

Με βάση μια μελέτη που δημοσιεύθηκε από την ομάδα στο JACS το 2020 [2], ρυθμίζοντας τις θέσεις ελαττωμάτων στην επιφάνεια του οξειδίου του μολυβδαινίου, διαπίστωσαν ότι η διαλυτοθερμική μέθοδος μπορεί να ρυθμίσει τον ρυθμό υδρόλυσης στην επιφάνεια του οξειδίου του μολυβδαινίου και να δημιουργήσει μεγάλο αριθμό τοποθεσίες ελαττωμάτων.

Ως εκ τούτου, οι ερευνητές πρότειναν να λάβουν έναν μεγάλο αριθμό θέσεων ελαττωμάτων μολυβδαινίου ελέγχοντας τη διάβρωση της επιφάνειας του οξειδίου του μολυβδαινίου.

Επιπλέον, ολόκληρη η διαδικασία προετοιμασίας μπορεί να ολοκληρωθεί σε ένα βήμα, χωρίς την ανάγκη συμβατικής φρύξης σε υψηλή θερμοκρασία ή πολύπλοκων βημάτων προετοιμασίας. Ονόμασαν αυτή την τεχνολογία τεχνολογία μηχανικής διεπαφής ενός ατόμου «διάλυση-προσρόφηση-αγκύρωση».

Αξίζει να σημειωθεί ότι σε αυτή τη μελέτη, οι ερευνητές αύξησαν την αναλογία ντόπινγκ ενός ατόμου σε περισσότερο από 20 wt% ρυθμίζοντας επιφανειακά ελαττώματα και τη διαδικασία προσρόφησης και αγκύρωσης μεμονωμένων ατόμων.

"Σε προηγούμενες μελέτες, ήταν δύσκολο να επιτευχθεί ένας λόγος ντόπινγκ ενός ατόμου άνω του 5%. Με τον έλεγχο της επιφανειακής διάβρωσης του οξειδίου του μολυβδαινίου, λάβαμε έναν μεγάλο αριθμό θέσεων ελαττώματος μολυβδαινίου, οι οποίες χρησιμεύουν ως θέσεις προσρόφησης και αγκύρωσης για ετερογενείς μεμονωμένα άτομα σιδήρου Επιτεύχθηκε με επιτυχία αποτελεσματικό ντόπινγκ μεμονωμένων ατόμων μετάλλου», είπε ο Χου Σι.

Τέλος, πέτυχαν την ανακατασκευή του πλέγματος ελέγχοντας το ντόπινγκ σιδήρου και ετοίμασαν ένα τεχνητό μεταβολικό ένζυμο που μπορεί να προσομοιώσει με ακρίβεια τη διαμόρφωση των ατόμων σιδήρου και τετραεδρικού μολυβδαινίου στο XOR. Αυτό το τεχνητό μεταβολικό ένζυμο μπορεί να προσομοιώσει την καταλυτική διαδικασία του XOR, η οποία καταλύει τη μετατροπή της ξανθίνης σε ουρικό οξύ.

Εικόνα 丨 Σχεδιασμός και κατασκευή τεχνητού μεταβολικού ενζύμου FeMoO4 (Πηγή: Nature Nanotechnology)

Οι ερευνητές κατασκεύασαν ένα τεχνητό μεταβολικό ένζυμο μέσω τεχνολογίας μηχανικής διεπαφής ενός ατόμου και χρησιμοποίησαν χωρική μεταβολομική για να αναλύσουν μεταβολίτες που σχετίζονται με όγκους, αποδεικνύοντας ότι μπορεί να καταλύσει και να μεσολαβήσει στη μεταβολική διαδικασία των καρκινικών κυττάρων από την ξανθίνη στο ουρικό οξύ.

Ο Li Fangyuan είπε: «Βρήκαμε ότι τα μόρια του ουρικού οξέος του μεταβολίτη που προκαλείται από τεχνητά μεταβολικά ένζυμα μπορούν να χρησιμεύσουν ως «σήματα εντοπισμού και ενεργοποίησης», προκαλώντας τα κοντινά μακροφάγα να πολωθούν προς τον φαινότυπο Μ1 και να εκκρίνουν IL-1β, που κάνει τα μακροφάγα να αναγνωρίζουν και φαγοκυτταρώνουν καρκινικά κύτταρα.

Ταυτόχρονα, το ουρικό οξύ και η προφλεγμονώδης κυτοκίνη IL-1β μπορούν να ενισχύσουν τη δραστηριότητα των ανοσοκυττάρων όπως τα δενδριτικά κύτταρα και τα Τ κύτταρα, διεγείροντας έτσι σημαντικά τις αντικαρκινικές ανοσοαποκρίσεις. "

Ο Hu Xi είναι ο πρώτος διδακτορικός φοιτητής που προσλήφθηκε από τον καθηγητή Ling Daishun μετά την επιστροφή του στην Κίνα για να αναλάβει μια θέση διδασκαλίας. Μετά την αποφοίτησή της από το διδακτορικό της, απέκτησε αρκετά χρόνια μεταδιδακτορικής, επισκέψεως και κλινικής εργασιακής εμπειρίας Επί του παρόντος υπηρετεί ως καθηγήτρια, διδακτορική επιβλέπουσα και επικεφαλής έργου στο Πανεπιστήμιο Παραδοσιακής Κινεζικής Ιατρικής του Anhui, όπου είναι αφοσιωμένη στην έρευνα. βιονικών νανοϋλικών και θεραπεία μεταβολισμού ασθενειών.

Με βάση αυτή την έρευνα, η ομάδα πιστεύει ότι στο μέλλον μπορούν να διερευνηθούν περισσότεροι μη φυσιολογικοί μεταβολικοί στόχοι φυσικών ενζύμων, γεγονός που αναμένεται να φέρει επανάσταση στο παράδειγμα θεραπείας δύσκολων ασθενειών που σχετίζονται με μεταβολικές ανωμαλίες.

Ο Li Fangyuan έδωσε ένα παράδειγμα: "Στο μέλλον, μπορούμε να προσομοιώσουμε με ακρίβεια περισσότερα φυσικά μεταβολικά ένζυμα. Οι μεταβολικές ανωμαλίες είναι κοινά φαινόμενα σε πολλά συστήματα ασθενειών, όπως όγκοι, νευρικό σύστημα και αυτοάνοσες ασθένειες, επομένως οι ασθένειες που βασίζονται σε τεχνητά μεταβολικά ένζυμα μπορούν να αντιμετωπιστούν με ακρίβεια Η ρύθμιση του μεταβολισμού έχει ευρείες προοπτικές εφαρμογής».

Στο επόμενο ερευνητικό στάδιο, η ερευνητική ομάδα θα διερευνήσει περαιτέρω τις ειδικές καταλυτικές διεργασίες τεχνητών μεταβολικών ενζύμων σε μοριακό επίπεδο σε διάφορους τύπους κυττάρων και τους βασικούς μεταβολίτες τους, καθώς και τον αντίκτυπό τους στη ρύθμιση των λειτουργιών της ζωής. Ταυτόχρονα, καταδεικνύει τις θεραπευτικές δυνατότητες για διάφορες σημαντικές ασθένειες.

Αυτή η έρευνα έλαβε προτάσεις και βοήθεια από τον ακαδημαϊκό Fan Chunhai του Πανεπιστημίου Shanghai Jiao Tong και θα βασιστεί στην πλατφόρμα του Εθνικού Κέντρου Επιστημών για τη Μεταφραστική Ιατρική του Πανεπιστημίου Shanghai Jiao Tong για τη διεξαγωγή κλινικής έρευνας μετάφρασης σχετικά με αυτό το αποτέλεσμα.

Επιπλέον, η ερευνητική ομάδα σχεδιάζει επίσης να συνεργαστεί περαιτέρω με άλλους κλάδους και να κατασκευάσει ανεξάρτητα μια συσκευή ανίχνευσης ακτινοβολίας σύγχροτρον για να παρατηρήσει τη δομική εξέλιξη και τον μηχανισμό αντίδρασης των τεχνητών μεταβολικών ενζύμων κατά τη διάρκεια της διαδικασίας κατάλυσης και να επεξεργαστεί περαιτέρω τον μεταβολισμό και ασυλία κατ' αρχήν Ρύθμιση μηχανισμών και βελτίωση επιστημονικών υποθέσεων.

«Στο μέλλον, ίσως μπορούμε να δημιουργήσουμε μια σειρά από τεχνητά μεταβολικά ένζυμα που ρυθμίζουν ειδικά μεταβολικά μονοπάτια και μεταβολίτες για μια ποικιλία μεταβολικών οδών και στόχων ασθενειών, δημιουργώντας ένα νέο πρότυπο μεταβολικής θεραπείας ακριβείας που καθοδηγείται από τη χημική βιολογία», δήλωσε ο Ling Daishun.

Βιβλιογραφικές αναφορές:

1. Hu, Χ., Zhang, Β., Zhang, Μ. et αϊ. Ένα τεχνητό μεταένζυμο για μεταβολική θεραπεία ειδική για κύτταρα όγκου. Nat. Nanotechnol. (2024). https://doi.org/10.1038/s41565-024-01733-y

2. Hu, X. et al. Βιοαποικοδόμηση-μεσολαβούμενη ενζυματική δραστηριότητα-συντονίσιμες νανοουρτσίνες οξειδίου του μολυβδαινίου για καταλυτική θεραπεία καταρράκτη ειδικών για όγκους. Journal of the American Chemical Society 2020, 142, 1636−1644. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.9b13586

Λειτουργία/δακτυλογράφηση: He Chenlong

01/

02/

03/

04/

05/