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Lange Zeit haben Menschen Strategien wie Operationen, Chemotherapie, Strahlentherapie und gezielte Medikamente zur Behandlung von Tumoren eingesetzt, wobei der Schwerpunkt hauptsächlich auf der direkten Abtötung von Tumorzellen lag, was unweigerlich zu Problemen wie Tumorresistenz und Nebenwirkungen der Behandlung führt.

In den letzten Jahren haben Immuntherapien wie Immun-Checkpoint-Inhibitoren und die chimäre Antigenrezeptor-T-Zell-Immuntherapie (CAR-T) das Immunsystem mobilisiert, um Tumorzellen zu identifizieren und zu eliminieren, was Veränderungen bei bösartigen Tumoren zeigt.

Immuncheck-Agonisten in der Immuntherapie aktivieren das Immunsystem, um Antitumorwirkungen auszuüben, indem sie die Aktivität von Immunzellen steigern.

Derzeit befinden sich Immunagonisten, die auf Signalwege wie GITR, OX40 und STING abzielen, in klinischen Studien. Allerdings weisen bestehende Immunagonisten Probleme wie eine übermäßige Aktivierung des Immunsystems, große individuelle Unterschiede zwischen verschiedenen Patienten und große Schwierigkeiten bei der Entwicklung präziser therapeutischer Medikamente auf. Daher ist der Anteil klinisch vorteilhafter Patienten immer noch gering.

Stoffwechselstörungen sind häufige und entscheidende Merkmale der Tumorentstehung und -progression. Nun können einige Antitumor-Stoffwechselmedikamente das Tumorwachstum bis zu einem gewissen Grad hemmen, indem sie abnormale Stoffwechselwege des Tumors regulieren. Bestehende metabolische Therapeutika haben jedoch Probleme wie eine kurze Halbwertszeit in vivo, offensichtliche Nebenwirkungen außerhalb des Ziels und eine leichte Beeinträchtigung des normalen Zellstoffwechsels.

Kürzlich hat Professor Ling Daishun von der Shanghai Jiao Tong University mit dem Forscher Li Fangyuan zusammengearbeitet, um sich erstmals auf Breitspektrum-Tumorstoffwechselmarker als metabolische Immunkontrollpunkte zu konzentrieren, und eine neue Strategie für die durch den Tumorstoffwechsel aktivierte Immuntherapie vorgeschlagen.

Sie synthetisierten auf innovative Weise einen FeMoO4-Katalysator für lebende Systeme, der die Konformation von Eisen- und tetraedrischen Molybdänatomen in Xanthinoxidase (XOR, Xanthinoxidoreduktase) simuliert, einem sogenannten „künstlichen Stoffwechselenzym“.

Vereinfacht ausgedrückt katalysieren und regulieren „künstliche Stoffwechselenzyme“ den Stoffwechsel der Tumorzellen selbst, indem sie ein neues Immunaktivierungssignal (Breitband-Stoffwechsel-Immun-Checkpoint) erzeugen und dadurch nahegelegene Immunzellen an präzisen Punkten aktivieren, sodass sie diese gezielt erkennen und erkennen können greifen Tumorzellen an.

Laienhaft ausgedrückt kann man es so verstehen, dass man Tumorzellen erlaubt, selbst einen „Funken“ zu entzünden, wodurch der Effekt erzielt wird, „ein Präriefeuer zu entfachen“.

Abbildung 丨 Ein Gruppenfoto der Autoren des Papiers, von links nach rechts: Hu Xi, Li Fangyuan und Ling Daishun (Quelle: das Team)

Diese Studie konzentriert sich auf die künstliche Simulation natürlicher Stoffwechselenzyme und die Regulierung von Tumor-Immunzell-Interaktionen und schlägt eine neue Immuncheck-Stimulationsstrategie vor, die eine neue, auf chemischer Biologie basierende Strategie für die präzise Behandlung von Tumoren und anderen wichtigen Immunzellen bietet. und stoffwechselbedingte Erkrankungen.

Kürzlich wurde in Nature Nanotechnology [1] ein entsprechender Artikel mit dem Titel „An Artificial Metabzyme for Tumor-Cell-Specific Metabolic Therapy“ veröffentlicht.

Dr. Hu Xi von der Shanghai Jiao Tong University (jetzt Professor und Doktorvater an der Anhui University of Traditional Chinese Medicine), Dr. Zhang Bo und die Masterstudenten Zhang Miao und Liang Wenshi sind die Co-Erstautoren Professor Ling Daishun und Forscher Li Fangyuan von der Shanghai Jiao Tong University fungiert als Mitautor.

Abbildung丨Verwandte Artikel (Quelle: Nature Nanotechnology)

Der katalytische Prozess von Enzymen in lebenden Systemen steht in engem Zusammenhang mit der Stoffwechselregulation lebender Organismen. Stoffwechselstörungen können das Auftreten, die Entwicklung und die Entwicklung von Krankheiten verursachen.

Daher ist theoretisch zu erwarten, dass die therapeutische Intervention bei verschiedenen wichtigen Erkrankungen im Zusammenhang mit Stoffwechselstörungen (einschließlich Tumoren, Herz-Kreislauf- und zerebrovaskulären Erkrankungen, Gicht, Diabetes usw.) durch gezieltes Design künstlicher Stoffwechselenzyme neu gestaltet und korrigiert wird.

Ling Daishun sagte: „Auf der Grundlage dieser Forschung werden wir uns weiterhin auf Stoffwechselwege und Schlüsselmetaboliten von Krankheiten konzentrieren und systematisch eine Reihe künstlicher Stoffwechselenzyme synthetisieren, die Stoffwechselwege oder Metaboliten gezielt regulieren. Dies könnte der Schlüssel zur Erzielung einer präzisen Stoffwechselregulierung sein.“ von Krankheiten in der Zukunft.

Abbildung丨Schematische Darstellung künstlicher Stoffwechselenzyme, die in der tumorzellspezifischen Stoffwechselaktivierungs-Immuntherapie verwendet werden (Quelle: Nature Nanotechnology)

Es wird berichtet, dass diese Forschung klinisch inspiriert war und im Jahr 2020 begann. Damals entdeckte das Forschungsteam, dass klinische Berichte gezeigt haben, dass eine geringe Expression natürlicher Stoffwechselenzyme (wie XOR) im menschlichen Körper positiv mit einer schlechten Prognose von Tumorpatienten korreliert.

Ling Daishun stellte daher die kühne Hypothese auf: Ist es möglich, abnormale Tumorstoffwechselwege oder Metaboliten als Schlüsselziele für die Entwicklung eines künstlichen Stoffwechselenzyms zu nutzen, um eine präzise tumorspezifische Stoffwechseltherapie zu erreichen?

Auf dieser Grundlage versuchten Forscher, den Mechanismus natürlicher Stoffwechselenzyme im menschlichen Körper auf molekularer Ebene zu verstehen und forschten an der künstlichen Simulation anaboler Enzyme.

Das metallaktive Zentrum natürlicher Stoffwechselenzyme ist ein Schlüsselelement bei enzymkatalysierten Reaktionen. Während des Forschungsprozesses wurde XOR als erstes Referenzmodell verwendet. Um die XOR-ähnlichen Mo- und Fe-Cofaktorstrukturen effektiv zu konstruieren, stellte die effiziente Metall-Einzelatomdotierung des künstlichen Enzymsystems eine große Herausforderung dar.

Denn während des Einzelatom-Dotierungsprozesses heterogener Metalle kann es sehr leicht zu heterogener Keimbildung kommen, was normalerweise zu einer geringen Beladungsrate einzelner Metallatome führt.

Basierend auf einer vom Team im JACS im Jahr 2020 veröffentlichten Studie [2] fanden sie heraus, dass durch die Regulierung von Defektstellen auf der Oberfläche von Molybdänoxid die Solvothermalmethode die Hydrolyserate auf der Oberfläche von Molybdänoxid regulieren und eine erzeugen kann große Anzahl von Defektstellen.

Daher schlugen die Forscher vor, durch die Kontrolle der Oberflächenkorrosion von Molybdänoxid eine große Anzahl von Molybdän-Defektstellen zu erhalten. Diese Defektstellen können als Adsorptions- und Verankerungsstellen für heterogene Eiseneinzelatome dienen und so eine effiziente Eiseneinzelatomdotierung erreichen.

Darüber hinaus kann der gesamte Herstellungsprozess in einem Schritt abgeschlossen werden, ohne dass eine herkömmliche Hochtemperaturkalzinierung oder komplexe Vorbereitungsschritte erforderlich sind. Sie nannten diese Technologie „Auflösung-Adsorption-Verankerung“-Einzelatom-Schnittstellentechnik.

Es ist erwähnenswert, dass die Forscher in dieser Studie das Dotierungsverhältnis einzelner Atome auf mehr als 20 Gew.-% erhöhten, indem sie Oberflächendefekte und den Adsorptions- und Verankerungsprozess einzelner Atome regulierten.

„In früheren Studien war es schwierig, ein Einzelatom-Dotierungsverhältnis von mehr als 5 % zu erreichen. Durch die Kontrolle der Oberflächenkorrosion von Molybdänoxid haben wir eine große Anzahl von Molybdän-Defektstellen erhalten, die als Adsorptions- und Verankerungsstellen für Heterogene dienen.“ „Wir haben erfolgreich eine effiziente Dotierung von Metall-Einzelatomen erreicht“, sagte Hu Xi.

Schließlich erreichten sie eine Gitterrekonstruktion durch Kontrolle der Eisendotierung und stellten ein künstliches Stoffwechselenzym her, das die Konformation von Eisen- und tetraedrischen Molybdänatomen in XOR genau simulieren kann. Dieses künstliche Stoffwechselenzym kann den katalytischen Prozess von XOR simulieren, der die Umwandlung von Xanthin in Harnsäure katalysiert.

Abbildung丨Design und Konstruktion des künstlichen Stoffwechselenzyms FeMoO4 (Quelle: Nature Nanotechnology)

Die Forscher konstruierten ein künstliches Stoffwechselenzym mithilfe der Technologie der Einzelatom-Schnittstellentechnik und nutzten räumliche Metabolomik zur Analyse tumorbezogener Metaboliten. Sie bewiesen, dass es den Stoffwechselprozess von Tumorzellen von Xanthin zu Harnsäure katalysieren und vermitteln kann.

Li Fangyuan sagte: „Wir haben herausgefunden, dass durch künstliche Stoffwechselenzyme vermittelte Metaboliten-Harnsäuremoleküle von Tumorzellen als ‚Lokalisierungs- und Aktivierungssignale‘ dienen können, die nahegelegene Makrophagen dazu veranlassen, sich in Richtung des M1-Phänotyps zu polarisieren und IL-1β abzusondern, wodurch Makrophagen erkennen und.“ Phagozytose von Tumorzellen.

Gleichzeitig können Harnsäure und das entzündungsfördernde Zytokin IL-1β die Aktivität von Immunzellen wie dendritischen Zellen und T-Zellen steigern und dadurch die Antitumor-Immunantworten deutlich stimulieren. "

Hu Xi ist der erste Doktorand, den Professor Ling Daishun rekrutiert, nachdem er nach China zurückgekehrt ist, um eine Lehrstelle anzutreten. Nach ihrem Ph.D.-Abschluss sammelte sie mehrere Jahre Erfahrung als Postdoktorandin, Gastwissenschaftlerin und klinische Arbeitskraft. Derzeit ist sie als Professorin, Doktorvaterin und Projektleiterin an der Anhui-Universität für Traditionelle Chinesische Medizin tätig, wo sie sich der Forschung widmet von bionischen Nanomaterialien und der Behandlung des Krankheitsstoffwechsels.

Basierend auf dieser Forschung glaubt das Team, dass in Zukunft mehr abnormale Stoffwechselziele natürlicher Enzyme erforscht werden können, was voraussichtlich das Behandlungsparadigma schwieriger Krankheiten im Zusammenhang mit Stoffwechselanomalien revolutionieren wird.

Li Fangyuan nannte ein Beispiel: „In Zukunft können wir mehr natürliche Stoffwechselenzyme genau simulieren. Stoffwechselstörungen sind häufige Phänomene in vielen Krankheitssystemen wie Tumoren, Nervensystemen und Autoimmunerkrankungen, sodass Krankheiten, die auf künstlichen Stoffwechselenzymen basieren, genau sein können.“ Die Stoffwechselregulation hat breite Anwendungsaussichten.“

Im nächsten Forschungsschritt wird die Forschungsgruppe die spezifischen katalytischen Prozesse künstlicher Stoffwechselenzyme auf molekularer Ebene an verschiedenen Zelltypen und deren Schlüsselmetaboliten sowie deren Einfluss auf die Regulierung von Lebensfunktionen weiter erforschen. Gleichzeitig zeigt es das therapeutische Potenzial für verschiedene schwere Krankheiten.

Diese Forschung erhielt Anregungen und Hilfe vom Akademiker Fan Chunhai der Shanghai Jiao Tong University und wird sich auf die Plattform des National Science Center for Translational Medicine der Shanghai Jiao Tong University stützen, um klinische Translationsforschung zu diesem Ergebnis durchzuführen.

Darüber hinaus plant die Forschungsgruppe auch eine weitere übergreifende Zusammenarbeit mit anderen Disziplinen und den unabhängigen Bau eines In-situ-Detektionsgeräts mit Synchrotronstrahlung, um die strukturelle Entwicklung und den Reaktionsmechanismus künstlicher Stoffwechselenzyme während des Katalyseprozesses zu beobachten und den Stoffwechsel weiter zu erläutern Immunität im Prinzip. Regulierungsmechanismen und Verbesserung wissenschaftlicher Hypothesen.

„Vielleicht können wir in Zukunft eine Reihe künstlicher Stoffwechselenzyme entwickeln, die Stoffwechselwege und Metaboliten für eine Vielzahl von Stoffwechselwegen und -zielen bei Krankheiten gezielt regulieren und so ein neues Paradigma einer präzisen Stoffwechselbehandlung schaffen, die auf der chemischen Biologie basiert“, sagte Ling Daishun.

Verweise:

1.Hu, X., Zhang, B., Zhang, M. et al. Ein künstliches Metabzym für die tumorzellspezifische Stoffwechseltherapie. Nat. Nanotechnol. (2024). https://doi.org/10.1038/s41565-024-01733-y

2.Hu, X. et al. Biodegradation-vermittelte enzymatische Aktivität – einstellbare Molybdänoxid-Nanourchine für tumorspezifische kaskadenkatalytische Therapie. Journal of the American Chemical Society 2020, 142, 1636−1644. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.9b13586

Bedienung/Satz: He Chenlong

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