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con unas ventas de 25.000 millones de dólares, el fármaco k de merck reemplazó con éxito a humira y encabezó el trono de "rey de las drogas" en 2023.

a lo largo de 2023, los ingresos totales de merck fueron de 60.100 millones de dólares y el medicamento k por sí solo representó el 41,6% de los ingresos totales de la empresa. para merck, la forma de seguir creciendo es simplemente seguir liberando el valor de los medicamentos k, que es también su estrategia central para el desarrollo actual.

en base a esto, merck ha seguido ayudando a que el medicamento k sea aprobado para nuevas indicaciones. en junio de este año, fue aprobado para su indicación número 40. pero aun así, los medicamentos k no son una panacea y la tasa de respuesta en algunos tipos de cáncer sigue siendo baja. por lo tanto, merck también está explorando constantemente terapias combinadas de medicamentos k, como la "combinación de cola" combinada con lenvatinib, que tiene. logró un éxito sin precedentes.

en el proceso de búsqueda de un "socio", a merck le gustó el potencial de los fármacos adc (anticuerpo conjugado con fármaco), que tienen las dos ventajas de una "fuerte orientación" y una "alta actividad de toxinas si se combinan con fármacos k". se espera que los adc logren mejores resultados que el uso combinado con quimioterapia y terapia dirigida.

para seguir aumentando el valor de los medicamentos k, merck se embarcó en un viaje de búsqueda global de adc.

01

bebiendo odio por seagen, colombote tiene suerte de estar a cargo

entre todas las empresas de adc, merck es la primera en interesarse por seagen, un pionero mundial de adc.

seagen es un verdadero veterano de adc adcetris, el primer fármaco adc comercialmente exitoso del mundo, fue financiado por seagen (el primer fármaco adc, mylotarg, fue retirado del mercado debido a su excesiva toxicidad) y ha acumulado más de 20 años de experiencia en el sector. campo adc. si merck puede ganar seagen, será equivalente a ingresar rápidamente al campo adc, formando así una fuerte alianza entre pd-1 y adc.

mientras merck estaba negociando con seagen, el "nuevo advenedizo de la corona" pfizer apareció de repente y adquirió directamente seagen a un precio altísimo de 430 dólares. merck no tuvo más remedio que retirarse desesperado.

después del fracaso en la adquisición de seagen, merck no abandonó la idea de pd-1 más adc, sino que se dedicó a buscar nuevas empresas de adc que aún no habían sido descubiertas por el mercado. de esta manera, colombote fue seleccionada por. la diosa de la suerte.

el origen de kelun botai se remonta a 2012. en ese momento, se emitió la orden antimicrobiana más restrictiva de la historia, el "reglamento sobre la aplicación clínica de medicamentos antimicrobianos", ya que el "líder en antibióticos" nacional kelun pharmaceutical se vio profundamente afectado. por la política y su desempeño se estancó. para encontrar oportunidades para romper la situación, kelun pharmaceutical propuso la estrategia de "tres impulsores", es decir, las tres pistas de "infusión a gran escala, antibióticos e innovación en i + d" están escalonadas. con el tiempo, estas tres líneas se convirtieron en tres empresas: kelun pharmaceutical, twinings biotechnology y kelun botai.

entre ellas, kelun botai es la filial más importante de kelun pharmaceutical en el campo de medicamentos innovadores en 2016. kelun botai apuntó de manera proactiva a las oportunidades de adc y en los siguientes tres años comenzó la investigación clínica en múltiples proyectos como a167, a166, a140, skb264, etc., confiando en su plataforma adc desarrollada de forma independiente, ha dominado dos conjuntos de enlazadores y dos conjuntos. tiene derechos de propiedad intelectual independientes y una estrategia completa de protección de patentes, que incluye toxinas, enlazadores, adc en general, etc., lo que la convierte en una de las empresas más poderosas en el campo nacional de adc.

fueron años de arduo trabajo los que ganaron la atención de merck.

en mayo de 2022, merck adquirió el medicamento trop2 adc skb264 de lombote. el pago inicial acumulado y los pagos por hitos para este medicamento alcanzaron los 1.363 millones de dólares y las comisiones se basaron en el índice de ventas netas acordado por ambas partes.

en julio de 2022, merck mejoró su cooperación con colombote y compró el producto adc skb315 de colombote dirigido a claudin 18.2 con un pago inicial de 35 millones de dólares y un pago por hito de 900 millones de dólares.

en diciembre de 2022, merck empaquetó la línea de producción de adc en etapa inicial de colombote, con un pago inicial de 175 millones de dólares y un pago importante de 9.300 millones de dólares, y obtuvo los derechos e intereses en el extranjero de 7 productos adc. el momento. el récord más alto de cantidad de autorización en el extranjero para una empresa farmacéutica innovadora nacional.

figura: resumen de la cooperación entre merck & co., ltd., fuente: kaiyuan securities

detrás de las tres cooperaciones de proyectos de adc se alcanzó un total de más de 10 mil millones de dólares estadounidenses en un año. por un lado, está la poderosa plataforma tecnológica de producción e investigación de adc de kelonbotai y, por otro lado, está el deseo de merck de tener productos adc.

en el posterior proceso de escisión y cotización de kelonbotai, merck invirtió 100 millones de dólares para liderar el financiamiento serie b a cambio del 6,95% de las acciones de kelonbotai.

02

el daiichi sankyo que "mató de una puñalada diagonal"

aunque colombote ha estado profundamente vinculado a merck, merck no ha puesto todos sus recursos de adc en colombote.

el 20 de octubre del año pasado, merck anunció que había llegado a un consenso de cooperación con daiichi sankyo por un precio total de acuerdo de 22 mil millones de dólares y había obtenido de este último un total de tres nuevos medicamentos adc: patritumab deruxtecan (her3-dxd), ifinatamab. deruxtecán (b7-h3 adc) y raludotatug deruxtecán (cdh6 adc).

según el acuerdo, merck pagará a daiichi sankyo un pago inicial de 4.000 millones de dólares y seguirá realizando pagos por hitos de 1.500 millones de dólares durante los próximos dos años. merck también podrá pagar hasta 16.500 millones de dólares adicionales en ventas en función de objetivos de ventas futuros. . pago.

comparando la cantidad, no es difícil encontrar que merck gastó mucho más dinero en daiichi sankyo que en colombote. de esto también se puede ver que merck valora más a daiichi sankyo.

daiichi sankyo es la compañía farmacéutica más grande de japón por valor de mercado. basándose en su exclusiva plataforma tecnológica dxd adc, ha lanzado tres productos adc de gran éxito, incluido el "gran diablo" ds-8201 (enhertu) que cambió las expectativas de la industria adc. . en 2023, las ventas de enhertu aumentaron un 113% interanual hasta los 2.315 millones de dólares, convirtiéndose en el fármaco adc más vendido del mundo.

el día después de que merck iniciara una importante cooperación con daiichi sankyo, merck anunció la terminación de dos oleoductos adc preclínicos con licencia de colombote, aunque esto no afectará el pago inicial que colombote ha recibido. aunque los activos de adc devueltos no son el núcleo. productos de kelanbotai, kelon pharmaceutical afirmó en el anuncio que el estatus de kelonbotai en el corazón de merck está disminuyendo.

según el análisis del diseño de la cooperación, existen diferencias obvias en la cooperación entre merck, colombote y daiichi sankyo. el oleoducto adc introducido por merck desde colombote apunta principalmente a trop-2, claudin18.2 y nectin-4. altamente competitivo y se espera que se verifique en el corto plazo; el oleoducto introducido por daiichi sankyo son los objetivos her3, b7-h3 y cdh6, todos ellos objetivos emergentes o impopulares.

obviamente, la cooperación de merck con daiichi sankyo tiene una perspectiva a más largo plazo y ha invertido más fondos, mientras que la cooperación con colombote se parece más a una ranura para tarjetas. aunque el monto total de la cooperación es alto, el pago inicial no es alto.

el 6 de agosto de este año, merck amplió una vez más su cooperación con daiichi sankyo para desarrollar conjuntamente el adaptador de células t mk-6070 dirigido a dll3. según el acuerdo, merck recibirá un pago inicial de 170 millones de dólares y recibirá ciertas regalías basadas en las ventas. además de retener los derechos en japón, merck desarrollará y comercializará conjuntamente el medicamento con daiichi sankyo en otras regiones del mundo.

una coincidencia volvió a ocurrir dos semanas después de que merck mejorara su cooperación con daiichi sankyo, anunció que abandonaría el oleoducto adc objetivo claudin 18.2 skb315 que había introducido anteriormente desde colombote. este fue también el tercer producto que merck abandonó. tubería. a diferencia de los dos primeros oleoductos adc que fueron abandonados en 2023, skb315 es uno de los oleoductos adc principales de kelunbotei. el mundo exterior estaba lleno de expectativas para este oleoducto, pero finalmente fue abandonado por merck.

si analizamos la situación de los últimos dos años, no es difícil descubrir que, a medida que merck encontró a daiichi sankyo como su nuevo socio adc, la posición de colombote en el corazón de merck quedó gradualmente marginada.

03

la controversia del harén de merck

ya sea colombote o daiichi sankyo, merck busca maximizar sus propios intereses.

desde seagen, colombote, hasta daiichi sankyo, merck ha realizado movimientos repetidos en el campo de los adc, simplemente con la esperanza de continuar con la competitividad central de los medicamentos k con la ayuda de terapias combinadas de adc.

basándose en su apalancamiento financiero, merck ha establecido rápidamente 11 productos adc en desarrollo, 6 de los cuales han entrado en la etapa clínica. el segmento de terapia dirigida a tejidos donde se encuentra su adc también se ha convertido en el tercer segmento de investigación y desarrollo de cáncer más grande después de la inmunoterapia tumoral representada por el fármaco k y la terapia dirigida de precisión representada por olaparib y lenvatinib.

figura: diseño del proceso de oncología de merck, fuente: anuncio de la empresa

estos seis productos de adc en desarrollo clínico provienen de tres empresas diferentes, tres plataformas tecnológicas diferentes y seis objetivos diferentes. entre ellos, el progreso más rápido es el mk-2870 (objetivo trop2) introducido desde colombote, y el mk-1022 (objetivo her3) introducido desde daiichi sankyo, los cuales se encuentran en estado de inclusión en la lista.

mk-2870, como adc dirigido a trop2, está acoplado con un anticuerpo monoclonal anti-trop2 humanizado similar a igg1 y una molécula de toxina farmacológica citotóxica similar a un inhibidor de la topoisomerasa i kl610023. actualmente, mk-2870 ocupa una posición de liderazgo entre adc de destino similares en el mundo. merck ha lanzado un total de 10 ensayos clínicos globales de fase iii a su alrededor, que cubren cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de endometrio, cáncer de mama, cáncer gástrico. cáncer de cuello uterino, etc. una especie de tumor.

la expresión de her3 a la que se dirige mk-1022 es ubicua en una variedad de tipos de tumores, incluido el cáncer de mama, el cáncer de ovario, el cáncer de colon, el cáncer gástrico, el cáncer de pulmón, el cáncer de piel y el cáncer de páncreas. en el pasado, era difícil preparar medicamentos. debido a la baja capacidad de unión del propio her3. mk-1022 es un posible producto fic. se ha presentado una solicitud de comercialización, que ha sido aceptada por la fda de ee. uu. y se le ha otorgado un estado de revisión prioritaria. se utiliza para tratar pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutación de egfr localmente avanzado o metastásico. recibieron previamente dos o más terapias sistémicas. pacientes adultos con cáncer de pulmón celular (nsclc).

la experiencia exitosa de k drug + padcev ha hecho que muchas compañías farmacéuticas se den cuenta de que la eficacia de la terapia combinada pd-1 + adc es mejor que la de un solo fármaco, produciendo un potencial terapéutico "1+1>2" todas las principales compañías farmacéuticas. están desarrollando activamente investigaciones sobre la terapia combinada pd-1+adc. los proyectos de adc se han convertido en un producto de gran venta en el mercado internacional, además de merck, otros gigantes farmacéuticos como la adquisición de seagen por parte de pfizer por 43.000 millones de dólares, la adquisición de immunogen, astrazeneca, gsk, johnson & johnson y otros productos farmacéuticos por parte de abbvie por 10.100 millones de dólares. los gigantes han invertido mucho en la introducción de proyectos adc.

a juzgar por la cooperación entre merck y daiichi sankyo, el objetivo es aprovechar y ver resultados lo antes posible. la cooperación con colombote, a excepción del mk-2870, se parece más a un movimiento casual: diseñar varios proyectos preclínicos o clínicos en etapa inicial con un pago inicial más bajo. a medida que el proyecto avance, si hay potencial comercial, entonces lo hará. pagar pagos por hitos posteriores para continuar con la investigación y el desarrollo. si pierde su competitividad, será abandonado decisivamente. el bajo pago inicial es irrelevante para merck.

por ejemplo, skb571, que fue seleccionado para su avance en agosto de este año, es un nuevo adc de anticuerpo dual que se ha desarrollado para tratar varios tumores sólidos como el cáncer de pulmón y los tumores del tracto digestivo, aunque todavía se encuentra en la etapa preclínica. los adc de anticuerpos duales que actualmente implementan son relativamente pocos, solo docenas de ellos han entrado en la etapa clínica. en diciembre del año pasado, bms adquirió el anti-adc dual her3/egfr de bailey tianheng por 8.400 millones de dólares, estableciendo un nuevo récord para el pago inicial más alto para un fármaco innovador chino destinado al extranjero.

la incorporación de daiichi sankyo hizo que el "harén" de adc de merck se animara repentinamente. colombote, que originalmente dependía de merck para "vivir y alimentarse", ya no es estable como otras empresas biotecnológicas y necesita enfrentar una competencia cada vez más feroz en el campo de adc. merck, que posee la "máquina de imprimir dinero" de los medicamentos k, puede elegir en cualquier momento un adc más competitivo para reemplazar el producto anterior.

pero colombote no ha perdido completamente el favor, mk-2870 es uno de los principales productos de adc de merck y está promoviendo plenamente los ensayos clínicos de múltiples indicaciones. otros productos iniciales también han ocupado la posición de bd de merck en la feroz competencia y pueden obtener recursos suficientes para acelerar. acelerar el progreso de la investigación y el desarrollo, obteniendo así una ventaja en la competencia posterior.