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con un fatturato di 25 miliardi di dollari, il farmaco k di merck ha sostituito con successo humira e ha raggiunto il trono di "re dei farmaci" nel 2023.

nel corso del 2023, il fatturato totale di merck è stato di 60,1 miliardi di dollari e il solo farmaco k ha rappresentato il 41,6% del fatturato totale dell'azienda. per merck, il modo per continuare la crescita è semplicemente continuare a liberare il valore dei farmaci k, che è anche la sua strategia principale per lo sviluppo attuale.

sulla base di ciò, merck ha continuato a sostenere l'approvazione del farmaco k per nuove indicazioni. nel giugno di quest'anno è stato approvato per la sua 40a indicazione. ma anche così, i farmaci k non sono una panacea e il tasso di risposta in alcuni tipi di cancro è ancora basso. pertanto, merck esplora costantemente anche terapie combinate con farmaci k, come la "cola combination" combinata con lenvatinib, che ha avuto risultati positivi. ha ottenuto un successo senza precedenti. il miglior effetto mai ottenuto nel trattamento del cancro al fegato.

nel processo di ricerca di un "partner", merck si è innamorato del potenziale dei farmaci adc (anticorpo farmaco coniugato), che hanno i due vantaggi di "bersaglio forte" e "elevata attività tossica se si combinano farmaci k". si prevede che gli adc ottengano risultati migliori rispetto all'uso combinato con chemioterapia e terapia mirata.

per continuare ad aumentare il valore dei farmaci k, merck ha intrapreso un viaggio di ricerca globale sugli adc.

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bevendo odio per seagen, colombote è fortunato ad essere al comando

tra tutte le società adc, merck è la prima a provare interesse per seagen, pioniere globale degli adc.

seagen è un vero veterano dell'adc. adcetris, il primo farmaco adc di successo commerciale al mondo, è stato finanziato da seagen (il primo farmaco adc, mylotarg, è stato ritirato dal mercato a causa dell'eccessiva tossicità) e ha accumulato più di 20 anni di esperienza nel settore. campo adc. se merck riuscisse a vincere seagen, ciò equivarrebbe a entrare rapidamente nel campo dell'adc, formando così una forte alleanza tra pd-1 e adc.

mentre merck stava contrattando con seagen, la "nuova parvenu" pfizer improvvisamente si fece avanti e acquisì direttamente seagen al prezzo altissimo di 430 dollari. merck non ebbe altra scelta che ritirarsi disperata.

dopo la mancata acquisizione di seagen, merck non ha rinunciato all'idea del pd-1 più adc, ma si è invece rivolta alla ricerca di nuove società adc che non erano ancora state scoperte dal mercato. in questo modo, colombote è stata selezionata da la dea della fortuna.

l'origine di kelun botai può essere fatta risalire al 2012. a quel tempo fu emanato il decreto antimicrobico più restrittivo della storia, il "regolamento sull'applicazione clinica dei farmaci antimicrobici", poiché il "leader degli antibiotici" nazionale kelun pharmaceutical ne fu profondamente colpito dalla politica, e la sua performance è rimasta stagnante. per trovare opportunità per rompere la situazione, kelun pharmaceutical ha proposto la strategia delle "tre unità", ovvero i tre indizi di "infusione su larga scala, antibiotici e innovazione in ricerca e sviluppo" sono sfalsati. alla fine, queste tre linee si sono sviluppate in tre società: kelun pharmaceutical, twinings biotechnology e kelun botai.

tra questi, kelun botai è la filiale più importante di kelun pharmaceutical nel campo dei farmaci innovativi nel 2016. kelun botai ha mirato in modo proattivo alle opportunità di adc e nei tre anni successivi ha avviato la ricerca clinica su più progetti come a167, a166, a140, skb264, ecc., basandosi sulla sua piattaforma adc sviluppata in modo indipendente, ha padroneggiato due set di linker e due set di tossine. dispone di diritti di proprietà intellettuale indipendenti e di una strategia di protezione brevettuale completa, comprese tossine, linker, adc generale, ecc., che la rendono una delle aziende più potenti nel campo nazionale degli adc.

sono stati anni di duro lavoro ad attirare l’attenzione di merck.

nel maggio 2022, merck ha acquisito il farmaco trop2 adc skb264 da lombote. l'acconto cumulativo e i pagamenti fondamentali per questo farmaco hanno raggiunto 1,363 miliardi di dollari e le commissioni si basavano sul rapporto di vendite nette concordato da entrambe le parti.

nel luglio 2022, merck ha aggiornato la sua cooperazione con colombote e ha acquistato il prodotto adc di colombote skb315 destinato a claudin 18.2 con un pagamento iniziale di 35 milioni di dollari e un pagamento fondamentale di 900 milioni di dollari.

nel dicembre 2022, merck ha confezionato la linea di produzione adc in fase iniziale di colombote, con un acconto di 175 milioni di dollari e un pagamento fondamentale di 9,3 miliardi di dollari, e ha ottenuto i diritti e gli interessi all'estero di 7 prodotti adc. anche questa transazione è stata innovativa il record più alto di quantità di autorizzazioni all'estero per un'azienda farmaceutica innovativa nazionale.

figura: panoramica della cooperazione tra merck & co., ltd., fonte: kaiyuan securities

dietro i tre progetti adc è stato raggiunto un totale di oltre 10 miliardi di dollari in un anno, da un lato c’è la potente piattaforma tecnologica di ricerca e sviluppo adc di kelonbotai e, dall’altro, c’è il desiderio di merck per i prodotti adc.

nel successivo processo di scissione e quotazione di kelonbotai, merck ha investito 100 milioni di dollari per guidare il finanziamento di serie b in cambio del 6,95% delle azioni di kelonbotai.

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il daiichi sankyo che "uccise con un pugnalato diagonale"

sebbene colombote sia profondamente legata a merck, merck non ha investito tutte le sue risorse adc su colombote.

il 20 ottobre dello scorso anno, merck annunciò di aver raggiunto un consenso di cooperazione con daiichi sankyo per un prezzo totale dell'accordo di 22 miliardi di dollari e di aver ottenuto da quest'ultima un totale di tre nuovi farmaci adc: patritumab deruxtecan (her3-dxd), ifinatamab deruxtecan (b7-h3 adc) e raludotatug deruxtecan (cdh6 adc).

in base all'accordo, merck pagherà a daiichi sankyo un pagamento anticipato di 4 miliardi di dollari e continuerà a effettuare pagamenti di 1,5 miliardi di dollari nei prossimi due anni. merck potrebbe anche pagare fino a ulteriori 16,5 miliardi di dollari in vendite in base agli obiettivi di vendita futuri pagamento.

confrontando l'importo, non è difficile scoprire che merck ha speso molti più soldi per daiichi sankyo che per colombote. da ciò si può anche vedere che merck apprezza di più daiichi sankyo.

daiichi sankyo è la più grande azienda farmaceutica del giappone per valore di mercato. basandosi sulla sua esclusiva piattaforma tecnologica dxd adc, ha lanciato tre prodotti adc di successo, incluso il "grande diavolo" ds-8201 (enhertu) che ha cambiato le aspettative dell'industria degli adc. . nel 2023, le vendite di enhertu sono aumentate del 113% su base annua raggiungendo 2,315 miliardi di dollari, diventando il farmaco adc più venduto al mondo.

il giorno dopo che merck ha avviato un'importante collaborazione con daiichi sankyo, merck ha annunciato la cessazione di due pipeline di adc precliniche concesse in licenza da colombote, sebbene ciò non influirà sull'acconto ricevuto da colombote. sebbene le risorse adc restituite non siano il nucleo prodotti di kelanbotai, kelon pharmaceutical ha dichiarato nell'annuncio che lo status di kelonbotai nel cuore di merck è in declino.

sulla base dell'analisi del layout della cooperazione, ci sono evidenti differenze nella cooperazione tra merck, colombote e daiichi sankyo. il gasdotto adc introdotto da merck da colombote mira principalmente a trop-2, claudin18.2 e nectin-4 altamente competitivo e che dovrebbe essere verificato a breve termine; il gasdotto introdotto da daiichi sankyo riguarda gli obiettivi her3, b7-h3 e cdh6, che sono tutti obiettivi emergenti o impopolari.

ovviamente, la cooperazione di merck con daiichi sankyo ha una prospettiva a lungo termine e ha investito più fondi, mentre la cooperazione con colombote è più simile a uno slot per carte. sebbene l'importo totale della cooperazione sia elevato, l'acconto non è elevato.

il 6 agosto di quest'anno, merck ha ampliato ancora una volta la sua collaborazione con daiichi sankyo per sviluppare congiuntamente l'adattatore per cellule t con targeting dll3 mk-6070. secondo l'accordo, merck riceverà un pagamento anticipato di 170 milioni di dollari e alcune royalties basate sulle vendite. oltre a mantenere i diritti in giappone, merck svilupperà e commercializzerà congiuntamente il farmaco con daiichi sankyo in altre regioni del mondo.

si è verificata di nuovo una coincidenza: due settimane dopo aver aggiornato la sua cooperazione con daiichi sankyo, ha annunciato che avrebbe abbandonato il gasdotto adc target claudin 18.2 skb315 che aveva precedentemente introdotto da colombote. questo era anche il terzo prodotto che merck aveva abbandonato conduttura. a differenza dei due primi gasdotti adc che furono abbandonati nel 2023, skb315 è uno dei principali gasdotti adc di kelunbotei. il mondo esterno era pieno di aspettative per questo gasdotto, ma alla fine fu abbandonato da merck.

guardando indietro alla situazione degli ultimi due anni, non è difficile scoprire che, quando merck ha trovato daiichi sankyo come nuovo partner di adc, la posizione di colombote nel cuore di merck è stata gradualmente marginalizzata.

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la controversia sull'harem di merck

che si tratti di colombote o di daiichi sankyo, merck persegue la massimizzazione dei propri interessi.

da seagen, colombote, a daiichi sankyo, merck ha ripetutamente fatto passi avanti nel campo degli adc, sperando semplicemente di continuare la competitività di base dei farmaci k con l'aiuto di terapie combinate con adc.

facendo affidamento sulla leva finanziaria, merck ha rapidamente creato 11 pipeline di adc in fase di sviluppo, 6 delle quali sono entrate nella fase clinica. il segmento della terapia mirata ai tessuti in cui si trova il suo adc è diventato anche il terzo più grande segmento di ricerca e sviluppo sul cancro, dopo l’immunoterapia tumorale rappresentata dal farmaco k e la terapia mirata di precisione rappresentata da olaparib e lenvatinib.

figura: layout della pipeline oncologica di merck, fonte: annuncio aziendale

queste 6 pipeline di adc in fase di sviluppo clinico provengono da tre diverse aziende, tre diverse piattaforme tecnologiche e 6 target diversi. tra questi, il progresso più rapido è l'mk-2870 (bersaglio trop2) introdotto da colombote e l'mk-1022 (bersaglio her3) introdotto da daiichi sankyo, entrambi in fase di quotazione.

mk-2870, come adc mirato a trop2, è accoppiato con un anticorpo monoclonale umanizzato anti-trop2 simile a igg1 e una molecola di tossina farmacologica citotossica simile a un inibitore della topoisomerasi i kl610023. attualmente, l'mk-2870 è in una posizione di leadership tra gli adc con target simili nel mondo. merck ha lanciato un totale di 10 studi clinici globali di fase iii su di esso, coprendo il cancro del polmone non a piccole cellule, il cancro dell'endometrio, il cancro al seno, il cancro gastrico e il cancro. cancro cervicale, ecc. una specie di tumore.

l'espressione di her3 presa di mira da mk-1022 è onnipresente in una varietà di tipi di tumore, tra cui cancro al seno, cancro alle ovaie, cancro al colon, cancro gastrico, cancro ai polmoni, cancro della pelle e cancro al pancreas. in passato, era difficile preparare farmaci a causa della bassa capacità legante di her3 stesso. mk-1022 è un potenziale prodotto fic. è stata presentata una domanda di commercializzazione, che è stata accettata dalla fda statunitense e ha ottenuto lo status di revisione prioritaria. è usato per trattare pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione egfr localmente avanzato o metastatico avevano precedentemente ricevuto due o più terapie sistemiche. pazienti adulti con cancro polmonare cellulare (nsclc).

l'esperienza di successo del farmaco k + padcev ha fatto sì che molte aziende farmaceutiche si rendessero conto che l'efficacia della terapia combinata pd-1 + adc è migliore di quella di un singolo farmaco, producendo un potenziale terapeutico "1+1>2" tutte le principali aziende farmaceutiche stanno sviluppando attivamente la ricerca sulla terapia combinata pd-1+adc. i progetti adc sono diventati un prodotto molto venduto sul mercato internazionale. oltre a merck, altri giganti farmaceutici come l'acquisizione da 43 miliardi di dollari di seagen da parte di pfizer, l'acquisizione da 10,1 miliardi di dollari di immunogen da parte di abbvie, astrazeneca, gsk, johnson & johnson e altri prodotti farmaceutici. i giganti hanno investito molto nell’introduzione di progetti adc.

a giudicare dalla collaborazione tra merck e daiichi sankyo, lo scopo è trarne vantaggio e vedere i risultati il ​​prima possibile. la collaborazione con colombote, ad eccezione dell'mk-2870, è più simile a una mossa casuale: elaborare diversi progetti clinici preclinici o in fase iniziale con un acconto inferiore man mano che il progetto avanza, se c'è potenziale commerciale, allora lo farà pagare i pagamenti successivi per continuare la ricerca e lo sviluppo. se perde la sua competitività, sarà definitivamente abbandonata. il basso acconto è irrilevante per merck.

ad esempio, skb571, selezionato per l'avanzamento nell'agosto di quest'anno, è un nuovo adc a doppio anticorpo che è stato sviluppato per trattare vari tumori solidi come il cancro ai polmoni e i tumori del tratto digestivo, sebbene sia ancora in fase preclinica gli adc a doppio anticorpo attualmente in uso sono relativamente pochi e solo dozzine sono entrati nella fase clinica. nel dicembre dello scorso anno, bms ha acquisito il doppio anti-adc her3/egfr di bailey tianheng per 8,4 miliardi di dollari, stabilendo un nuovo record per l’acconto più alto per un farmaco innovativo cinese destinato all’estero.

l'aggiunta di daiichi sankyo ha reso improvvisamente vivace l'"harem" dell'adc. colombote, che originariamente contava su merck per "vivere e nutrirsi", non è più stabile, come altre aziende biotecnologiche, deve affrontare una concorrenza sempre più agguerrita nel campo dell'adc. merck, che detiene la "macchina per stampare denaro" dei farmaci k, può scegliere un adc più competitivo per sostituire il prodotto precedente in qualsiasi momento.

ma colombote non è completamente caduta in disgrazia: l'mk-2870 è uno dei principali progetti adc di merck e sta promuovendo pienamente studi clinici multiindicazione. anche altri progetti iniziali hanno occupato la posizione di merck nella feroce concorrenza e possono ottenere risorse sufficienti per accelerare promuovere i progressi nella ricerca e nello sviluppo, ottenendo così un vantaggio nella concorrenza successiva.