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avec des ventes de 25 milliards de dollars, le médicament k de merck a remplacé avec succès humira et est devenu le « roi de la drogue » en 2023.

en 2023, le chiffre d'affaires total de merck s'élevait à 60,1 milliards de dollars, et le médicament k représentait à lui seul 41,6 % du chiffre d'affaires total de l'entreprise. pour merck, la manière de poursuivre sa croissance consiste simplement à continuer à libérer la valeur des médicaments k, ce qui constitue également sa stratégie centrale de développement actuel.

sur cette base, merck a continué à aider le médicament k à être approuvé pour de nouvelles indications. en juin de cette année, il a été approuvé pour sa 40e indication. mais même ainsi, les médicaments k ne sont pas une panacée et le taux de réponse dans certains types de cancer est encore faible. c'est pourquoi merck explore également en permanence des thérapies combinées à base de médicaments k, telles que la « combinaison cola » associée au lenvatinib, qui a des effets bénéfiques. a obtenu un succès sans précédent. le meilleur effet jamais obtenu dans le traitement du cancer du foie.

dans le processus de recherche d'un « partenaire », merck s'est intéressé au potentiel des médicaments adc (anticorps-médicament conjugué), qui présentent les deux avantages d'un « ciblage fort » et d'une « activité toxique élevée » si les médicaments k sont combinés. adc, on s'attend à ce qu'ils obtiennent de meilleurs résultats qu'une utilisation combinée avec une chimiothérapie et une thérapie ciblée.

afin de continuer à augmenter la valeur des médicaments k, merck s'est lancé dans un voyage mondial de recherche d'adc.

01

boire de la haine pour seagen, colombote a la chance d'être aux commandes

parmi toutes les sociétés adc, merck est la première à s'intéresser à seagen, un pionnier mondial de l'adc.

seagen est un véritable vétéran de l'adc. adcetris, le premier médicament adc au monde à succès commercial, a été financé par seagen (le premier médicament adc, mylotarg, a été retiré du marché en raison d'une toxicité excessive) et a accumulé plus de 20 ans d'expérience dans le domaine. champ adc. si merck parvient à gagner seagen, cela équivaudra à entrer rapidement dans le domaine de l'adc, formant ainsi une alliance solide entre pd-1 et adc.

alors que merck négociait avec seagen, le « nouveau parvenu de la couronne » pfizer est soudainement apparu et a directement acquis seagen au prix exorbitant de 430 $ us. merck n'a eu d'autre choix que de se retirer, désespéré.

après l'échec de l'acquisition de seagen, merck n'a pas abandonné l'idée du pd-1 plus adc, mais s'est plutôt tourné vers la recherche de nouvelles sociétés adc qui n'avaient pas encore été découvertes par le marché. de cette manière, colombote a été sélectionnée par. la déesse de la chance.

l'origine de kelun botai remonte à 2012. à cette époque, l'ordonnance antimicrobienne la plus restrictive de l'histoire, le « règlement sur l'application clinique des médicaments antimicrobiens », a été publiée, le « leader national des antibiotiques » kelun pharmaceutical étant profondément affecté. par la politique, et ses performances ont stagné. afin de trouver des opportunités pour briser la situation, kelun pharmaceutical a proposé la stratégie des « trois axes », c'est-à-dire que les trois indices « perfusion à grande échelle, antibiotiques et innovation r&d » sont échelonnés. finalement, ces trois lignes se sont développées en trois sociétés : kelun pharmaceutical, twinings biotechnology et kelun botai.

parmi eux, kelun botai est la filiale la plus importante de kelun pharmaceutical dans le domaine des médicaments innovants en 2016. kelun botai a ciblé de manière proactive les opportunités d'adc et, au cours des trois années suivantes, a lancé des recherches cliniques sur plusieurs projets tels que a167, a166, a140, skb264, etc., en s'appuyant sur sa plate-forme adc développée indépendamment, il a maîtrisé deux ensembles de lieurs et deux ensembles des toxines. elle dispose de droits de propriété intellectuelle indépendants et d'une stratégie complète de protection des brevets, y compris les toxines, les agents de liaison, l'adc global, etc., ce qui en fait l'une des sociétés les plus puissantes dans le domaine national des adc.

ce sont des années de travail acharné qui ont retenu l’attention de merck.

en mai 2022, merck a acquis le médicament trop2 adc skb264 auprès de lombote. l'acompte cumulé et les paiements d'étape pour ce médicament ont atteint 1,363 milliard de dollars, et les commissions étaient basées sur le ratio de ventes nettes convenu par les deux parties.

en juillet 2022, merck a amélioré sa coopération avec colombote et a acheté le produit adc skb315 de colombote ciblant claudin 18.2 avec un paiement initial de 35 millions de dollars américains et un paiement d'étape de 900 millions de dollars américains.

en décembre 2022, merck a emballé la ligne de production d'adc en phase préliminaire de colombote, avec un acompte de 175 millions de dollars américains et un paiement d'étape de 9,3 milliards de dollars américains, et a obtenu les droits et intérêts à l'étranger pour 7 produits adc. cette transaction était également innovante. l'époque. le record le plus élevé de montant d'autorisation à l'étranger pour une société pharmaceutique innovante nationale.

figure : aperçu de la coopération entre merck & co., ltd., source : kaiyuan securities

derrière les trois projets adc, des coopérations totalisant plus de 10 milliards de dollars américains en un an ont été réalisées. d'une part, il y a la puissante plate-forme technologique de r&d et de production adc de kelonbotai, et d'autre part, c'est le désir de merck d'avoir des produits adc.

dans le cadre du processus de scission et de cotation de kelonbotai qui a suivi, merck a investi 100 millions de dollars américains pour diriger le financement de série b en échange de 6,95 % des actions de kelonbotai.

02

le daiichi sankyo qui a "tué d'un coup de couteau en diagonale"

bien que colombote soit profondément lié à merck, merck n'a pas consacré toutes ses ressources adc à colombote.

le 20 octobre de l'année dernière, merck a annoncé avoir atteint un consensus de coopération avec daiichi sankyo pour un prix total de 22 milliards de dollars américains et obtenu de ce dernier un total de trois nouveaux médicaments adc : le patritumab deruxtecan (her3-dxd), l'ifinatamab. le déruxtécan (adc b7-h3) et le raludotatug déruxtécan (adc cdh6).

aux termes de l'accord, merck versera à daiichi sankyo un paiement initial de 4 milliards de dollars et continuera à effectuer des paiements d'étape de 1,5 milliard de dollars au cours des deux prochaines années. merck pourrait également verser jusqu'à 16,5 milliards de dollars de ventes supplémentaires en fonction des objectifs de ventes futurs. . paiement.

en comparant le montant, il n'est pas difficile de constater que merck a dépensé beaucoup plus d'argent pour daiichi sankyo que pour colombote, on peut également voir que merck valorise davantage daiichi sankyo.

daiichi sankyo est la plus grande société pharmaceutique japonaise en termes de valeur marchande. sur la base de sa plate-forme technologique unique dxd adc, elle a lancé trois produits adc à succès, dont le « grand diable » ds-8201 (enhertu) qui a changé les attentes de l'industrie adc. . en 2023, les ventes d'enhertu ont augmenté de 113 % sur un an pour atteindre 2,315 milliards de dollars, devenant ainsi le médicament adc le plus vendu au monde.

le lendemain du lancement par merck d'une coopération majeure avec daiichi sankyo, merck a annoncé la résiliation de deux pipelines adc précliniques sous licence de colombote, bien que cela n'affectera pas l'acompte reçu par colombote, bien que les actifs adc restitués ne soient pas l'essentiel. produits de kelanbotai, kelon pharmaceutical a déclaré dans l'annonce que le statut de kelonbotai dans le cœur de merck est en déclin.

sur la base de l'analyse de la configuration de la coopération, il existe des différences évidentes dans la coopération entre merck, colombote et daiichi sankyo. le pipeline adc introduit par merck de colombote cible principalement trop-2, claudin18.2 et nectin-4. hautement compétitif et qui devrait être vérifié à court terme ; le pipeline introduit par daiichi sankyo concerne les cibles her3, b7-h3 et cdh6, qui sont toutes des cibles émergentes ou impopulaires.

de toute évidence, la coopération de merck avec daiichi sankyo a une perspective à plus long terme et a investi plus de fonds, tandis que la coopération avec colombote ressemble davantage à un emplacement pour carte. bien que le montant total de la coopération soit élevé, l'acompte n'est pas élevé.

le 6 août de cette année, merck a une fois de plus élargi sa coopération avec daiichi sankyo pour développer conjointement l'adaptateur de cellules t ciblant dll3 mk-6070. selon l'accord, merck recevra un paiement initial de 170 millions de dollars et certaines redevances basées sur les ventes. en plus de conserver les droits au japon, merck développera et commercialisera conjointement le médicament avec daiichi sankyo dans d'autres régions du monde.

une coïncidence s'est à nouveau produite. deux semaines après que merck a amélioré sa coopération avec daiichi sankyo, la société a annoncé qu'elle abandonnerait le pipeline adc cible claudin 18.2 skb315 qu'elle avait précédemment introduit à colombote. pipeline. contrairement aux deux premiers pipelines adc qui ont été abandonnés en 2023, le skb315 est l'un des principaux pipelines adc de kelunbotei. le monde extérieur était plein d'attentes pour ce pipeline, mais il a finalement été abandonné par merck.

en regardant la situation au cours des deux dernières années, il n'est pas difficile de constater que, à mesure que merck a trouvé daiichi sankyo comme nouveau partenaire adc, la position de colombote dans le cœur de merck est progressivement marginalisée.

03

la controverse sur le harem merck

qu'il s'agisse de colombote ou de daiichi sankyo, merck cherche à maximiser ses propres intérêts.

de seagen, colombote à daiichi sankyo, merck a pris des mesures à plusieurs reprises dans le domaine des adc, dans l'espoir simplement de maintenir la compétitivité de base des médicaments k à l'aide de thérapies adc combinées.

s'appuyant sur son levier financier, merck a rapidement mis en place 11 pipelines d'adc en cours de développement, dont 6 sont entrés au stade clinique. le segment de thérapie ciblée sur les tissus, où se trouve son adc, est également devenu le troisième plus grand segment de r&d contre le cancer après l'immunothérapie tumorale représentée par le médicament k et la thérapie ciblée de précision représentée par l'olaparib et le lenvatinib.

figure : disposition du pipeline d'oncologie de merck, source : annonce de la société

ces 6 pipelines d'adc en cours de développement clinique proviennent de trois sociétés différentes, de trois plateformes technologiques différentes et de 6 cibles différentes. parmi eux, les progrès les plus rapides sont le mk-2870 (cible trop2) introduit par colombote et le mk-1022 (cible her3) introduit par daiichi sankyo, tous deux en cours de cotation.

mk-2870, en tant qu'adc ciblant trop2, est couplé à un anticorps monoclonal humanisé anti-trop2 de type igg1 et à une molécule de toxine médicamenteuse cytotoxique de type inhibiteur de la topoisomérase i, kl610023. actuellement, le mk-2870 occupe une position de leader parmi les adc cibles similaires dans le monde. merck a lancé un total de 10 essais cliniques mondiaux de phase iii, couvrant le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de l'endomètre, le cancer du sein, le cancer gastrique, cancer du col de l'utérus, etc. une espèce de tumeur.

l'expression de her3 ciblée par mk-1022 est omniprésente dans divers types de tumeurs, notamment le cancer du sein, le cancer des ovaires, le cancer du côlon, le cancer gastrique, le cancer du poumon, le cancer de la peau et le cancer du pancréas. dans le passé, il était difficile de préparer des médicaments. en raison de la faible capacité de liaison de her3 lui-même. mk-1022 est un produit fic potentiel. une demande de commercialisation a été soumise, qui a été acceptée par la fda américaine et lui a accordé le statut d'examen prioritaire. il est utilisé pour traiter les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique. ayant déjà reçu au moins deux thérapies systémiques. patients adultes atteints d'un cancer cellulaire du poumon (nsclc).

l'expérience réussie du médicament k + padcev a permis à de nombreuses sociétés pharmaceutiques de se rendre compte que l'efficacité de la thérapie combinée pd-1 + adc est meilleure que celle d'un seul médicament, produisant un potentiel thérapeutique « 1+1>2 ». développent activement des recherches sur la thérapie combinée pd-1 + adc. les projets adc sont devenus un produit très vendu sur le marché international. outre merck, d'autres géants pharmaceutiques tels que l'acquisition de seagen par pfizer pour 43 milliards de dollars, l'acquisition d'immunogen, astrazeneca, gsk, johnson & johnson et d'autres produits pharmaceutiques par abbvie pour 10,1 milliards de dollars. les géants ont investi massivement dans l’introduction de projets adc.

à en juger par la coopération entre merck et daiichi sankyo, l'objectif est d'en profiter et de voir les résultats le plus rapidement possible. la coopération avec colombote, à l'exception du mk-2870, s'apparente davantage à une démarche informelle : mettre en place plusieurs projets précliniques ou cliniques à un stade précoce avec un acompte inférieur au fur et à mesure de l'avancement du projet, s'il existe un potentiel commercial. payer des paiements d'étape ultérieurs pour poursuivre la recherche et le développement. s'il perd sa compétitivité, il sera définitivement abandonné. le faible acompte n'a aucune importance pour merck.

par exemple, le skb571, qui a été sélectionné pour l'avancement en août de cette année, est un nouvel adc à double anticorps qui a été développé pour traiter diverses tumeurs solides telles que le cancer du poumon et les tumeurs du tube digestif. bien qu'il soit encore au stade préclinique, les entreprises. les adc à double anticorps actuellement déployés sont relativement peu nombreux, seules des dizaines d’entre eux sont entrés au stade clinique. en décembre de l’année dernière, bms a acquis le double anti-adc her3/egfr de bailey tianheng pour 8,4 milliards de dollars, établissant ainsi un nouveau record pour l’acompte le plus élevé pour un médicament innovant chinois destiné à l’étranger.

l'ajout de daiichi sankyo a soudainement animé le « harem » adc de merck. colombote, qui comptait à l'origine sur merck pour « vivre et se nourrir », n'est plus stable, comme les autres biotechnologies, et doit faire face à une concurrence de plus en plus féroce dans le domaine des adc. merck, qui détient la « machine à imprimer de l'argent » de k-drugs, peut choisir à tout moment un adc plus compétitif pour remplacer l'ancien produit.

mais colombote n'est pas complètement tombé en disgrâce. le mk-2870 est l'un des principaux pipelines d'adc de merck et promeut pleinement les essais cliniques multi-indications. d'autres premiers pipelines ont également occupé la position bd de merck dans la concurrence féroce et peuvent obtenir des ressources suffisantes pour accélérer. accélérer les progrès de la recherche et du développement, obtenant ainsi un avantage dans la concurrence ultérieure.