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com vendas de us$ 25 bilhões, o medicamento k da merck substituiu com sucesso o humira e liderou o trono do “rei das drogas” em 2023.

ao longo de 2023, a receita total da merck foi de us$ 60,1 bilhões, e o medicamento k sozinho representou 41,6% da receita total da empresa. para a merck, a forma de continuar o crescimento é simplesmente continuar a libertar o valor dos medicamentos k, que é também a sua estratégia central para o desenvolvimento actual.

com base nisso, a merck continuou a ajudar o medicamento k a ser aprovado para novas indicações. em junho deste ano, ele foi aprovado para sua 40ª indicação. mas mesmo assim, os medicamentos k não são uma panacéia e a taxa de resposta em alguns tipos de câncer ainda é baixa. portanto, a merck também está constantemente explorando terapias combinadas de medicamentos k, como a "combinação de cola" combinada com lenvatinibe. alcançou um sucesso sem precedentes. o melhor efeito de todos os tempos no tratamento do câncer de fígado.

no processo de busca por um “parceiro”, a merck se interessou pelo potencial dos medicamentos adc (conjugados de anticorpos), que apresentam as duas vantagens de “forte direcionamento” e “alta atividade tóxica” combinados com medicamentos if k. espera-se que os adcs alcancem melhores resultados do que o uso combinado com quimioterapia e terapia direcionada.

para continuar a aumentar o valor dos medicamentos k, a merck embarcou numa jornada global de busca de adc.

01

bebendo ódio por seagen, colombote tem sorte de estar no comando

entre todas as empresas de adc, a merck é a primeira a gostar da seagen, pioneira global em adc.

seagen é um verdadeiro veterano em adc adcetris, o primeiro medicamento adc comercialmente bem-sucedido do mundo, foi financiado pela seagen (o primeiro medicamento adc, mylotarg, foi retirado do mercado devido à toxicidade excessiva) e acumulou mais de 20 anos de experiência no mercado. campo adc. se a merck conseguir vencer a seagen, isso equivalerá a entrar rapidamente no campo adc, formando assim uma forte aliança entre pd-1 e adc.

enquanto a merck negociava com a seagen, a "nova coroa novata" pfizer apareceu de repente e adquiriu diretamente a seagen por um preço altíssimo de us$ 430. a merck não teve escolha a não ser se retirar em desespero.

após o fracasso na aquisição da seagen, a merck não desistiu da ideia do pd-1 mais adc, mas passou a buscar novas empresas de adc que ainda não haviam sido descobertas pelo mercado. dessa forma, a colombote foi selecionada pela. a deusa da sorte.

a origem do kelun botai remonta a 2012. naquela época, a ordem antimicrobiana mais restritiva da história, o "regulamento sobre a aplicação clínica de medicamentos antimicrobianos" foi emitido, pois o "líder em antibióticos" doméstico kelun pharmaceutical foi profundamente afetado. pela política e o seu desempenho estagnou. a fim de encontrar oportunidades para quebrar a situação, a kelun pharmaceutical propôs a estratégia de "três unidades", ou seja, as três pistas de "infusão em larga escala, antibióticos e inovação em p&d" são escalonadas. eventualmente, essas três linhas se desenvolveram em três empresas: kelun pharmaceutical, twinings biotechnology e kelun botai.

entre eles, kelun botai é a subsidiária mais importante da kelun pharmaceutical na área de medicamentos inovadores em 2016. kelun botai direcionou proativamente as oportunidades de adc e, nos próximos três anos, iniciou pesquisas clínicas em vários projetos, como a167, a166, a140, skb264, etc., contando com sua plataforma adc desenvolvida de forma independente, dominou dois conjuntos de ligantes e dois conjuntos de toxinas. possui direitos de propriedade intelectual independentes e uma estratégia completa de proteção de patentes, incluindo toxinas, ligantes, adc geral, etc., tornando-a uma das empresas mais poderosas no campo nacional de adc.

foram anos de trabalho árduo que chamaram a atenção da merck.

em maio de 2022, a merck adquiriu o medicamento trop2 adc skb264 da lombote. o pagamento inicial cumulativo e os pagamentos por marcos para este medicamento atingiram us$ 1,363 bilhão, e as comissões foram baseadas no índice de vendas líquidas acordado por ambas as partes.

em julho de 2022, a merck atualizou sua cooperação com a colombote e comprou o produto adc skb315 da colombote visando claudin 18.2 com um pagamento inicial de us$ 35 milhões e um pagamento marco de us$ 900 milhões.

em dezembro de 2022, a merck empacotou a linha de produção de adc em estágio inicial da colombote, com um pagamento inicial de us$ 175 milhões e um pagamento marco de us$ 9,3 bilhões, e obteve os direitos e interesses no exterior de 7 produtos adc. esta transação também foi inovadora em. da época. o maior recorde de quantidade de autorização no exterior para uma empresa farmacêutica inovadora nacional.

figura: visão geral da cooperação entre merck & co., ltd., fonte: kaiyuan securities

por trás das três cooperações do projeto adc, foi alcançado um total de mais de 10 bilhões de dólares americanos em um ano. por um lado, é a poderosa plataforma de p&d e tecnologia de produção de adc da kelonbotai e, por outro lado, é o desejo da merck por produtos adc.

no subsequente processo de cisão e listagem da kelonbotai, a merck investiu us$ 100 milhões para liderar o financiamento da série b em troca de 6,95% das ações da kelonbotai.

02

o daiichi sankyo que “matou com uma facada diagonal”

embora a colombote esteja profundamente ligada à merck, a merck não colocou todos os seus recursos de adc na colombote.

em 20 de outubro do ano passado, a merck anunciou que havia alcançado um consenso de cooperação com a daiichi sankyo por um preço total de acordo de us$ 22 bilhões, e obteve um total de três novos medicamentos adc desta última: patritumab deruxtecan (her3-dxd), ifinatamab deruxtecano (b7-h3 adc) e raludotatug deruxtecano (cdh6 adc).

nos termos do acordo, a merck pagará à daiichi sankyo um pagamento adiantado de 4 mil milhões de dólares e continuará a fazer pagamentos de 1,5 mil milhões de dólares ao longo dos próximos dois anos. a merck também poderá pagar até 16,5 mil milhões de dólares adicionais em vendas com base em metas de vendas futuras. . pagamento.

comparando o valor, não é difícil descobrir que a merck gastou muito mais dinheiro na daiichi sankyo do que na colombote. a partir disso, também pode-se perceber que a merck valoriza mais a daiichi sankyo.

a daiichi sankyo é a maior empresa farmacêutica do japão em valor de mercado. com base em sua plataforma de tecnologia dxd adc exclusiva, lançou três produtos adc de grande sucesso, incluindo o “grande diabo” ds-8201 (enhertu) que mudou as expectativas da indústria adc. . em 2023, as vendas do enhertu aumentaram 113% em relação ao ano anterior, para us$ 2,315 bilhões, tornando-se o medicamento adc mais vendido no mundo.

no dia seguinte ao lançamento de uma grande cooperação entre a merck e a daiichi sankyo, a merck anunciou o encerramento de dois pipelines de adc pré-clínicos licenciados pela colombote, embora isso não afete o pagamento inicial que a colombote recebeu, embora os ativos da adc devolvidos não sejam o principal. produtos da kelanbotai, a kelon pharmaceutical declarou no anúncio que o status da kelonbotai no coração da merck está diminuindo.

com base na análise do layout de cooperação, existem diferenças óbvias na cooperação entre merck, colombote e daiichi sankyo. o gasoduto adc introduzido pela merck de colombote visa principalmente trop-2, claudin18.2 e nectin-4. altamente competitivo e que deverá ser verificado no curto prazo; o pipeline introduzido pela daiichi sankyo são alvos her3, b7-h3 e cdh6, que são todos alvos emergentes ou impopulares.

obviamente, a cooperação da merck com a daiichi sankyo tem uma perspectiva de longo prazo e investiu mais fundos, enquanto a cooperação com a colombote é mais como um slot para cartão. embora o valor total da cooperação seja alto, o pagamento inicial não é alto.

em 6 de agosto deste ano, a merck mais uma vez expandiu sua cooperação com a daiichi sankyo para desenvolver em conjunto o adaptador de células t direcionado a dll3 mk-6070. de acordo com o acordo, a merck receberá um pagamento adiantado de us$ 170 milhões e alguns royalties com base nas vendas. além de reter os direitos no japão, a merck desenvolverá e comercializará em conjunto o medicamento com a daiichi sankyo em outras regiões ao redor do mundo.

uma coincidência aconteceu novamente. duas semanas depois de a merck ter atualizado sua cooperação com a daiichi sankyo, ela anunciou que abandonaria o pipeline adc alvo claudin 18.2 skb315 que havia introduzido anteriormente na colombote. este também foi o terceiro produto que o adc da merck abandonou. gasoduto. ao contrário dos dois primeiros oleodutos adc que foram abandonados em 2023, o skb315 é um dos principais oleodutos adc de kelunbotei. o mundo exterior estava cheio de expectativas para este oleoduto, mas acabou sendo abandonado pela merck.

olhando para trás, para a situação dos últimos dois anos, não é difícil descobrir que, à medida que a merck encontrou a daiichi sankyo como seu novo parceiro adc, a posição da colombote no coração da merck foi gradualmente marginalizada.

03

a controvérsia do harém merck

quer se trate da colombote ou da daiichi sankyo, a merck procura maximizar os seus próprios interesses.

da seagen, colombote à daiichi sankyo, a merck tem repetidamente feito movimentos no campo dos adc, simplesmente na esperança de continuar a competitividade central dos medicamentos k com a ajuda de terapias combinadas de adc.

baseando-se na alavancagem financeira, a merck estabeleceu rapidamente 11 pipelines de adc em desenvolvimento, 6 dos quais entraram na fase clínica. o segmento de terapia direcionada a tecidos onde seu adc está localizado também se tornou o terceiro maior segmento de p&d sobre câncer, depois da imunoterapia tumoral representada pelo medicamento k e da terapia direcionada de precisão representada por olaparibe e lenvatinibe.

figura: layout do pipeline de oncologia da merck, fonte: anúncio da empresa

esses 6 pipelines de adc em desenvolvimento clínico vêm de três empresas diferentes, três plataformas tecnológicas diferentes e 6 alvos diferentes. entre eles, o progresso mais rápido é o mk-2870 (alvo trop2) introduzido pela colombote, e o mk-1022 (alvo her3) introduzido pela daiichi sankyo, ambos em estado de listagem.

mk-2870, como um adc direcionado ao trop2, é acoplado a um anticorpo monoclonal anti-trop2 humanizado semelhante a igg1 e a uma molécula de toxina citotóxica semelhante a um inibidor da topoisomerase i, kl610023. atualmente, o mk-2870 está em uma posição de liderança entre adcs alvo semelhantes no mundo. a merck lançou um total de 10 ensaios clínicos globais de fase iii em torno dele, cobrindo câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de endométrio, câncer de mama, câncer gástrico, câncer cervical, etc. uma espécie de tumor.

a expressão de her3 alvo do mk-1022 é onipresente em uma variedade de tipos de tumores, incluindo câncer de mama, câncer de ovário, câncer de cólon, câncer gástrico, câncer de pulmão, câncer de pele e câncer de pâncreas. no passado, era difícil preparar medicamentos. devido à baixa capacidade de ligação do próprio her3. mk-1022 é um produto fic potencial. um pedido de marketing foi submetido, que foi aceito pelo fda dos eua e recebeu status de revisão prioritária. ele é usado para tratar pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas com mutação de egfr localmente avançado ou metastático. recebeu anteriormente duas ou mais terapias sistêmicas em pacientes adultos com câncer de pulmão celular (nsclc).

a experiência bem-sucedida do medicamento k + padcev fez com que muitas empresas farmacêuticas percebessem que a eficácia da terapia combinada pd-1 + adc é melhor do que a de um único medicamento, produzindo um potencial terapêutico "1+1>2". estão desenvolvendo ativamente pesquisas sobre terapia combinada pd-1+adc. os projetos de adc se tornaram um produto de grande sucesso no mercado internacional além da merck, outros gigantes farmacêuticos, como a aquisição da seagen pela pfizer por us$ 43 bilhões, a aquisição da immunogen, astrazeneca, gsk, johnson & johnson pela abbvie por us$ 10,1 bilhões e outras farmacêuticas. gigantes investiram pesadamente na introdução de projetos de adc.

a julgar pela cooperação entre a merck e a daiichi sankyo, o objetivo é aproveitar e ver os resultados o mais rápido possível. a cooperação com colombote, exceto para mk-2870, é mais como um movimento casual: traçar vários projetos pré-clínicos ou clínicos em estágio inicial com um pagamento inicial menor à medida que o projeto avança, se houver potencial comercial, então será. pagar pagamentos subsequentes para continuar a pesquisa e o desenvolvimento. se perder sua competitividade, será definitivamente abandonado. o baixo pagamento inicial é irrelevante para a merck.

por exemplo, skb571, que foi selecionado para avanço em agosto deste ano, é um novo adc de anticorpo duplo que foi desenvolvido para tratar vários tumores sólidos, como câncer de pulmão e tumores do trato digestivo, embora ainda esteja em estágio pré-clínico. atualmente implantando adcs com anticorpos duplos são relativamente poucos, apenas dezenas deles entraram no estágio clínico. em dezembro do ano passado, a bms adquiriu o anti-adc duplo her3/egfr da bailey tianheng por 8,4 mil milhões de dólares, estabelecendo um novo recorde para o pagamento inicial mais elevado para um medicamento inovador chinês que vai para o estrangeiro.

a adição da daiichi sankyo tornou o "harém" da adc da merck subitamente animado. colombote, que originalmente dependia da merck para "viver e se alimentar", não é mais estável, como outras biotecnologias, e precisa enfrentar uma concorrência cada vez mais acirrada no campo da adc. a merck, que detém a “máquina de imprimir dinheiro” dos medicamentos k, pode escolher um adc mais competitivo para substituir o produto anterior a qualquer momento.

mas o colombote não caiu completamente em desuso. o mk-2870 é um dos principais pipelines de adc da merck e está promovendo totalmente os ensaios clínicos multi-indicações. outros pipelines iniciais também ocuparam a posição bd da merck na competição acirrada e podem obter recursos suficientes para acelerar. acelerar o progresso da investigação e do desenvolvimento, obtendo assim uma vantagem na concorrência subsequente.