nachricht

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mit einem umsatz von 25 milliarden us-dollar löste das k-medikament von merck humira erfolgreich ab und bestieg 2023 den thron des „königs der arzneimittel“.

im jahr 2023 belief sich der gesamtumsatz von merck auf 60,1 milliarden us-dollar, wobei allein das medikament k 41,6 % des gesamtumsatzes des unternehmens ausmachte. für merck besteht der weg zum weiteren wachstum einfach darin, den wert der k-arzneimittel weiter freizusetzen, was auch die kernstrategie des unternehmens für die aktuelle entwicklung darstellt.

auf dieser grundlage hat merck weiterhin dazu beigetragen, dass das k-medikament für neue indikationen zugelassen wird. im juni dieses jahres wurde es für seine 40. indikation zugelassen. dennoch sind k-medikamente kein allheilmittel und die ansprechrate bei einigen krebsarten ist immer noch niedrig. daher erforscht merck auch ständig k-medikament-kombinationstherapien, wie zum beispiel die „cola-kombination“ in kombination mit lenvatinib erzielte einen beispiellosen erfolg bei der behandlung von leberkrebs.

bei der suche nach einem „partner“ gefiel merck das potenzial von adc-medikamenten (antikörper-wirkstoff-konjugat), die die beiden vorteile „starkes targeting“ und „hohe toxinaktivität“ mit sich bringen es wird erwartet, dass adcs bessere ergebnisse erzielen als der kombinierte einsatz mit chemotherapie und gezielter therapie.

um den wert von k-arzneimitteln weiter zu steigern, startete merck eine globale adc-suchreise.

01

colombote ist voller hass auf seagen und hat das glück, das sagen zu haben

unter allen adc-unternehmen ist merck das erste, das gefallen an seagen findet, einem weltweiten adc-pionier.

seagen ist ein echter adc-veteran. adcetris, das weltweit erste kommerziell erfolgreiche adc-medikament, wurde von seagen finanziert (das erste adc-medikament, mylotarg, wurde wegen übermäßiger toxizität vom markt genommen) und verfügt über mehr als 20 jahre erfahrung in diesem bereich adc-feld. wenn merck seagen gewinnen kann, wäre das gleichbedeutend mit einem schnellen einstieg in den adc-bereich und der bildung einer starken allianz zwischen pd-1 und adc.

während merck mit seagen verhandelte, kam plötzlich der „neue kronen-emporkömmling“ pfizer heraus und erwarb seagen direkt zu einem horrenden preis von 430 us-dollar. merck hatte keine andere wahl, als sich verzweifelt zurückzuziehen.

nachdem die übernahme von seagen gescheitert war, gab merck die idee von pd-1 plus adc nicht auf, sondern wandte sich stattdessen der suche nach neuen adc-unternehmen zu, die vom markt noch nicht entdeckt worden waren. auf diese weise wurde colombote ausgewählt die göttin des glücks.

der ursprung von kelun botai lässt sich bis ins jahr 2012 zurückverfolgen. damals wurde die restriktivste antimikrobielle verordnung in der geschichte erlassen, die „regulations on the clinical application of antimicrobial drugs“. als inländischer „antibiotikaführer“ war kelun pharmaceutical stark betroffen durch die richtlinie und ihre leistung stagnierte. um möglichkeiten zu finden, die situation zu durchbrechen, schlug kelun pharmaceutical die „three-drive“-strategie vor, das heißt, die drei anhaltspunkte „großinfusion, antibiotika und f&e-innovation“ sind gestaffelt. schließlich entwickelten sich aus diesen drei linien drei unternehmen: kelun pharmaceutical, twinings biotechnology und kelun botai.

unter ihnen ist kelun botai im jahr 2016 die wichtigste tochtergesellschaft von kelun pharmaceutical im bereich innovativer medikamente. kelun botai zielte proaktiv auf adc-möglichkeiten ab und begann in den nächsten drei jahren mit der klinischen forschung an mehreren projekten wie a167, a166, a140, skb264 usw., wobei es sich auf seine unabhängig entwickelte adc-plattform stützte und zwei sätze von linkern und zwei sätze beherrschte es verfügt über unabhängige geistige eigentumsrechte und eine vollständige patentschutzstrategie, einschließlich toxine, linker, adc insgesamt usw., was es zu einem der mächtigsten unternehmen im inländischen adc-bereich macht.

es waren jahrelange harte arbeit, die merck die aufmerksamkeit verschaffte.

im mai 2022 erwarb merck das trop2-adc-medikament skb264 von lombote. die kumulierten anzahlungen und meilensteinzahlungen für dieses medikament beliefen sich auf 1,363 milliarden us-dollar, und die provisionen basierten auf der von beiden parteien vereinbarten nettoumsatzquote.

im juli 2022 erweiterte merck seine zusammenarbeit mit colombote und kaufte colombotes adc-produkt skb315 für claudin 18.2 mit einer ersten zahlung von 35 millionen us-dollar und einer meilensteinzahlung von 900 millionen us-dollar.

im dezember 2022 hat merck die frühe adc-produktionslinie von colombote mit einer anzahlung von 175 millionen us-dollar und einer meilensteinzahlung von 9,3 milliarden us-dollar fertiggestellt und die rechte und anteile an 7 adc-produkten im ausland erworben. diese transaktion war ebenfalls innovativ der höchste rekord an ausländischen zulassungsbeträgen für ein inländisches innovatives pharmaunternehmen.

abbildung: übersicht über die zusammenarbeit zwischen merck & co., ltd., quelle: kaiyuan securities

hinter den drei adc-projektkooperationen mit einem gesamtvolumen von über 10 milliarden us-dollar in einem jahr steht einerseits die leistungsstarke adc-forschungs- und produktionstechnologieplattform von kelonbotai, andererseits der wunsch von merck nach adc-produkten.

im anschließenden abspaltungs- und börsennotierungsprozess von kelonbotai investierte merck 100 millionen us-dollar, um die serie-b-finanzierung im austausch für 6,95 % der kelonbotai-aktien zu leiten.

02

der daiichi sankyo, der „mit einem diagonalen stich tötete“

obwohl colombote eng mit merck verbunden ist, hat merck nicht alle seine adc-ressourcen für colombote eingesetzt.

am 20. oktober letzten jahres gab merck bekannt, dass es mit daiichi sankyo einen kooperationskonsens über einen gesamtvertragspreis von 22 milliarden us-dollar erzielt und von letzterem insgesamt drei neue adc-medikamente erhalten hat: patritumab deruxtecan (her3-dxd) und ifinatamab deruxtecan (b7-h3 adc) und raludotatug deruxtecan (cdh6 adc).

im rahmen der vereinbarung wird merck daiichi sankyo eine vorauszahlung in höhe von 4 milliarden us-dollar zahlen und in den nächsten zwei jahren weiterhin meilensteinzahlungen in höhe von 1,5 milliarden us-dollar leisten, basierend auf künftigen umsatzzielen . zahlung.

vergleicht man die beträge, fällt es nicht schwer, festzustellen, dass merck viel mehr geld für daiichi sankyo ausgegeben hat als für colombote. daraus lässt sich auch erkennen, dass merck daiichi sankyo mehr schätzt.

daiichi sankyo ist nach marktwert japans größtes pharmaunternehmen und hat auf der grundlage seiner einzigartigen dxd-adc-technologie drei blockbuster-adc-produkte auf den markt gebracht, darunter den „großen teufel“ ds-8201 (enhertu), der die erwartungen der adc-branche verändert hat. . im jahr 2023 stieg der umsatz von enhertu im vergleich zum vorjahr um 113 % auf 2,315 milliarden us-dollar und wurde damit zum weltweit meistverkauften adc-medikament.

am tag, nachdem merck eine große kooperation mit daiichi sankyo gestartet hatte, gab merck die beendigung von zwei von colombote lizenzierten präklinischen adc-pipelines bekannt, obwohl dies keine auswirkungen auf die anzahlung hat, die colombote erhalten hat. die zurückgegebenen adc-vermögenswerte sind jedoch nicht der kern produkte von kelanbotai erklärte kelon pharmaceutical in der ankündigung, dass der status von kelonbotai im herzen von merck abnimmt.

basierend auf der analyse des kooperationslayouts gibt es offensichtliche unterschiede in der zusammenarbeit zwischen merck, colombote und daiichi sankyo. die von merck aus colombote eingeführte adc-pipeline zielt hauptsächlich auf trop-2, claudin18.2 und nectin-4 ab die von daiichi sankyo eingeführte pipeline ist äußerst wettbewerbsfähig und dürfte kurzfristig verifiziert werden. dabei handelt es sich um her3-, b7-h3- und cdh6-ziele, die allesamt aufstrebende oder unbeliebte ziele sind.

offensichtlich hat die zusammenarbeit von merck mit daiichi sankyo eine längerfristige perspektive und hat mehr mittel investiert, während die zusammenarbeit mit colombote eher einem kartenspiel ähnelt. obwohl der gesamtbetrag der zusammenarbeit hoch ist, ist die anzahlung nicht hoch.

am 6. august dieses jahres hat merck seine zusammenarbeit mit daiichi sankyo erneut ausgeweitet, um gemeinsam den dll3-targeting-t-zell-adapter mk-6070 zu entwickeln. gemäß der vereinbarung erhält merck eine vorauszahlung in höhe von 170 millionen us-dollar und erhält bestimmte lizenzgebühren auf der grundlage des umsatzes. zusätzlich zum erhalt der rechte in japan wird merck das medikament gemeinsam mit daiichi sankyo in anderen regionen der welt entwickeln und vermarkten.

ein zufall ereignete sich erneut. zwei wochen nachdem merck seine zusammenarbeit mit daiichi sankyo erweitert hatte, gab es bekannt, dass es die zuvor von colombote eingeführte claudin 18.2-adc-pipeline aufgeben würde pipeline. im gegensatz zu den beiden frühen adc-pipelines, die 2023 aufgegeben wurden, ist skb315 eine der wichtigsten adc-pipelines von kelunbotei. die außenwelt war voller erwartungen an diese pipeline, aber sie wurde schließlich von merck aufgegeben.

wenn man auf die situation in den letzten zwei jahren zurückblickt, fällt es nicht schwer, festzustellen, dass colombotes position im herzen von merck allmählich an den rand gedrängt wird, da merck daiichi sankyo als neuen adc-partner gefunden hat.

03

die merck-harem-kontroverse

ob colombote oder daiichi sankyo: merck verfolgt die maximierung seiner eigenen interessen.

von seagen, colombote bis hin zu daiichi sankyo hat merck wiederholt schritte im adc-bereich unternommen, einfach in der hoffnung, die kernwettbewerbsfähigkeit von k-arzneimitteln mit hilfe kombinierter adc-therapien aufrechtzuerhalten.

dank finanzieller hebelwirkung hat merck in kurzer zeit elf adc-pipelines in der entwicklung aufgebaut, von denen sechs bereits in die klinische phase eingetreten sind. das segment der gewebespezifischen therapie, in dem das adc angesiedelt ist, hat sich nach der tumorimmuntherapie (k-drug) und der zielgerichteten präzisionstherapie (olaparib und lenvatinib) auch zum drittgrößten forschungs- und entwicklungssegment im bereich krebs entwickelt.

abbildung: layout der onkologie-pipeline von merck, quelle: unternehmensmitteilung

diese 6 adc-pipelines in der klinischen entwicklung stammen von drei verschiedenen unternehmen, drei verschiedenen technologieplattformen und 6 verschiedenen zielen. unter ihnen sind mk-2870 (trop2-ziel), eingeführt von colombote, und mk-1022 (her3-ziel), eingeführt von daiichi sankyo, die schnellsten fortschritte und befinden sich beide in der liste.

mk-2870 ist als adc, das auf trop2 abzielt, mit einem igg1-ähnlichen humanisierten monoklonalen anti-trop2-antikörper und einem topoisomerase-i-inhibitor-ähnlichen zytotoxischen arzneimitteltoxinmolekül kl610023 gekoppelt. derzeit nimmt mk-2870 weltweit eine spitzenposition unter ähnlichen ziel-adcs ein. merck hat insgesamt 10 globale klinische phase-iii-studien gestartet, die sich mit nicht-kleinzelligem lungenkrebs, endometriumkrebs, brustkrebs und magenkrebs befassen. gebärmutterhalskrebs usw. eine tumorart.

die expression von her3, auf die mk-1022 abzielt, ist bei einer vielzahl von tumorarten allgegenwärtig, darunter brustkrebs, eierstockkrebs, dickdarmkrebs, magenkrebs, lungenkrebs, hautkrebs und bauchspeicheldrüsenkrebs. in der vergangenheit war es schwierig, medikamente herzustellen aufgrund der geringen bindungskapazität von her3 selbst. mk-1022 ist ein potenzielles fic-produkt, das von der us-amerikanischen fda angenommen wurde und den status einer vorrangigen prüfung erhält. es wird zur behandlung von patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem egfr-mutiertem nicht-kleinzelligem lungenkrebs eingesetzt erwachsene patienten mit zelllungenkrebs (nsclc) haben zuvor zwei oder mehr systemische therapien erhalten.

die erfolgreiche erfahrung mit k drug + padcev hat vielen pharmaunternehmen klar gemacht, dass die wirksamkeit der pd-1 + adc-kombinationstherapie besser ist als die eines einzelnen arzneimittels, was zu einem „1+1>2“-therapiepotenzial führt entwickeln aktiv forschung zur pd-1+adc-kombinationstherapie. adc-projekte haben sich auf dem internationalen markt zu einem verkaufsschlager entwickelt. neben merck haben sich auch andere pharmariesen wie die 43 milliarden us-dollar teure übernahme von seagen durch abbvie, die 10,1 milliarden us-dollar teure übernahme von immunogen, astrazeneca, gsk, johnson & johnson und andere pharmaunternehmen etabliert giganten haben viel in die einführung von adc-projekten investiert.

der zweck der zusammenarbeit zwischen merck und daiichi sankyo besteht darin, vorteile zu nutzen und so schnell wie möglich ergebnisse zu sehen. die zusammenarbeit mit colombote ist, mit ausnahme von mk-2870, eher ein lockerer schachzug: die planung mehrerer präklinischer oder klinischer frühphasenprojekte mit einer geringeren anzahlung. wenn das projekt fortschreitet, wird dies der fall sein, wenn es kommerzielles potenzial gibt wenn es seine wettbewerbsfähigkeit verliert, wird es endgültig aufgegeben. die niedrige anzahlung ist für merck irrelevant.

beispielsweise handelt es sich bei skb571, das im august dieses jahres für die weiterentwicklung ausgewählt wurde, um einen neuen dual-antikörper-adc, der zur behandlung verschiedener solider tumoren wie lungenkrebs und tumoren des verdauungstrakts entwickelt wurde, obwohl er sich nach angaben der unternehmen noch im präklinischen stadium befindet derzeit werden relativ wenige dual-antikörper-adcs eingesetzt, nur dutzende von ihnen haben die klinische phase erreicht. im dezember letzten jahres erwarb bms bailey tianhengs her3/egfr-dual-anti-adc für 8,4 milliarden us-dollar und stellte damit einen neuen rekord für die höchste anzahlung für ein chinesisches innovatives medikament im ausland auf.

die aufnahme von daiichi sankyo machte den adc-„harem“ von merck plötzlich lebendig, der ursprünglich auf merck angewiesen war, um „zu leben und sich selbst zu ernähren“, und muss sich wie andere biotech-unternehmen einem zunehmend härteren wettbewerb im adc-bereich stellen. merck, das über die „gelddruckmaschine“ der k-medikamente verfügt, kann jederzeit ein wettbewerbsfähigeres adc wählen, um das frühere produkt zu ersetzen.

aber colombote ist nicht völlig in ungnade gefallen und gehört zu den wichtigsten adc-pipelines von merck. auch andere frühe pipelines haben die bd-position von merck im harten wettbewerb eingenommen und können ausreichend ressourcen erhalten, um sie zu beschleunigen den forschungs- und entwicklungsfortschritt zu steigern und sich so einen vorteil im späteren wettbewerb zu verschaffen.