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¿Por qué no se pueden destruir por completo las células tumorales?

¿Existe una forma más precisa de tratar los tumores?

Este es un investigador médico global.

Grandes problemas que se han intentado solucionar durante muchos años.

Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad de Fudan

Luo Min, Lu Zhigang, equipo de Gao Hai

Célula molecular conjunta de la Academia China de Ciencias

Equipo Zhao Yun, Centro para la Excelencia Científica y la Innovación

Descubrimiento de un nuevo receptor inmunosupresor tumoral CD300ld funcionalmente altamente conservado

Potencial para la inmunoterapia tumoral.

Nuevo objetivo ideal

Mejorar aún más la eficacia del tratamiento del cáncer.

Los resultados de la investigación fueron publicados en la revista Nature.

Recientemente seleccionado para la promoción de 2023 de la Universidad de Fudan

"Diez principales avances científicos y tecnológicos"

Descubra nuevos objetivos para el tratamiento de tumores,

Deja que la inmunoterapiaMás preciso, seguro y eficaz

Con el continuo desarrollo de la tecnología médica humana, muchas enfermedades se pueden curar, pero por ahora, todavía no hay nada que podamos hacer con respecto al cáncer.

Hace ya cien años, se intentó tratar los tumores estimulando el sistema inmunológico. No fue hasta hace unos 20 años que se descubrió que las células T (uno de los principales componentes de las células inmunitarias) mataban las células tumorales. Activando las células T a través de diversos medios, el efecto terapéutico siempre es limitado.

"¿Qué 'armas' utilizan las células tumorales para resistir a las células T? ¿Hay objetivos o lagunas en esta 'arma' que podamos derrotar?"Hace seis años, Luo Min, que acababa de llegar a la Universidad de Fudan, empezó a pensar en este tema.

La terapia de bloqueo de puntos de control inmunológico es un progreso revolucionario logrado en el campo del tratamiento de tumores en los últimos años. Activa el sistema inmunológico para atacar las células tumorales bloqueando la vía de señalización entre las células tumorales y las células inmunes. Sin embargo, esta terapia sólo puede producir efectos en alrededor del 20% al 30% de los pacientes con cáncer, y la tasa de beneficio a largo plazo es aún menor.

Las células mieloides son uno de los "culpables" responsables de la escasa eficacia de esta terapia: el microambiente inmunológico del tumor contiene una gran población de células mieloides inmunosupresoras, que desempeñan un papel clave en el desarrollo del tumor y la resistencia al tratamiento.

Como "arma" importante para que las células tumorales resistan a las células T, ¿tienen las células mieloides un "punto débil"?El equipo de Luo Min llevó a cabo una investigación en profundidad sobre objetivos de células mieloides, tratando de descubrir el secreto de su resistencia a la inmunoterapia.

El equipo seleccionó 356 receptores expresados ​​específicamente en células mieloides y construyó modelos de tumores de ratón para su detección. Utilizando tecnología de edición de genes, desactivaron receptores específicos en ubicaciones específicas, observaron la distribución de las células mieloides eliminadas dentro y fuera del tumor y utilizaron controles para determinar qué receptores favorecía el tumor.

Después de múltiples rondas de selección experimental, Se destacó un objetivo llamado CD300ld. Una vez que se elimina, las células mieloides se reducen significativamente en los tumores.No solo eso, este objetivo también tiene una característica importante:Expresado específicamente en neutrófilos.

Dirigirse a CD300ld puede revertir el microambiente tumoral e inhibir el desarrollo del tumor

Los neutrófilos desempeñan un papel importante en la inmunoterapia antitumoral, pero actualmente no existen objetivos farmacológicos específicos de los neutrófilos. La especificidad de la expresión de CD300ld significa que el tratamiento es muy seguro y conservador.

“Los objetivos ampliamente expresados ​​pueden estar presentes en una variedad de células, por lo que , la quimioterapia o la radioterapia conducirán a "matar a mil enemigos y dañarse a ochocientos". Ahora estamos desarrollando terapias dirigidas con la esperanza de "matar sólo al enemigo y no dañarnos a nosotros mismos", matar sólo las células malas y no dañar las células buenas."Explicó Luo Min.

No solo eso, el objetivo CD300ld también mostró propiedades antitumorales efectivas. El equipo probó múltiples tipos de cáncer en ratones y pudo lograr una tasa de inhibición del crecimiento tumoral de más del 50%.

Veinte años de minuciosa investigación,

"estudiaremosConvertirpara medicina"es la mayor motivación

Luo Min se graduó de la Universidad de Pekín con una licenciatura, una maestría y un doctorado, con especialización en biología celular. Hace más de 20 años, decidió superar los principales problemas de enfermedades humanas:"Espero que lo que estudio pueda eventualmente aplicarse a aplicaciones clínicas y desempeñar un papel en los pacientes. ¡Este asunto es muy significativo para mí!"

Durante su doctorado, Luo Min estudió principalmente el virus VIH y exploró cómo bloquear la unión entre el virus y los receptores a través de medicamentos. Siguiendo esta línea de pensamiento, todavía está estudiando cómo bloquear la vía entre las células tumorales y el sistema inmunológico humano mediante vacunas.

"Todavía quiero dedicarme a la investigación básica". Después de graduarse con un doctorado, Luo Min trabajó en los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades durante tres años antes de decidir regresar a la academia. Durante sus investigaciones en el Southwest Medical Research Center de Estados Unidos, descubrió que los mecanismos de aparición y evasión inmune de enfermedades crónicas como el VIH y los tumores son muy similares, y comenzó a estudiar el uso de vacunas para la inmunoterapia de tumores. Ahora, el resultado de esta investigación ha sido aprobado por la FDA y ha entrado en la etapa de pruebas clínicas.

En 2018, ella y su esposo Lu Zhigang se unieron al Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad de Fudan. Al elegir este lugar como un nuevo punto de partida para su carrera, Luo Min ve las ventajas duales de la investigación básica y la transformación de aplicaciones en la Facultad de Medicina de Shanghai.

"Hay muchos institutos de investigación cerca de la Universidad de Fudan y hay abundantes intercambios académicos. Además, hay un hospital afiliado al lado. Es muy conveniente para nosotros comprender la situación clínica de los médicos, lo cual es beneficioso para la transformación posterior de los medicamentos. ." Ella dijo.

Empezar de cero, empezar de cero. Como joven investigador, Luo Min admitió que este proceso no fue fácil. Seis años después, el laboratorio de Luo Min y Lu Zhigang cuenta con más de una docena de personas, formando una gran familia académica con una clara división del trabajo, unidad y amor.

Foto de grupo de los miembros del equipo.

"Para realizar una investigación científica, debes estar 200% preparado". Luo Min ya no recuerda cuántas dificultades ha encontrado en los últimos seis años. Al centrarse en analizar el receptor CD300ld, dedicaron casi un año a realizar experimentos para identificar sobre qué grupo de células mieloides actúa.

Sin embargo, Luo Min no tiene prisa por lograr resultados disruptivos en el corto plazo. Cuando era estudiante, a menudo exclamaba: "Da miedo investigar durante 20 años", pero ahora está tranquila y calmada."De hecho, es muy común pasar 20 años estudiando un problema".

Su objetivo ya está claro: en los próximos "cinco años" se dedicará al estudio de la inmunidad tumoral y continuará en esta dirección.

Tomando como guía la investigación básica,

dibujarRed de interacción de ligandos "Galaxy"

"La investigación básica es la precursora. Sólo cuando todos los planos de un receptor sean claros y el objetivo se comprenda con suficiente profundidad, el mecanismo de desarrollo de fármacos podrá ser más claro. En opinión de Luo Min, el artículo publicado en Nature el año pasado fue sólo el primero". se dio el paso. Está lejos de ser suficiente revelar la dirección funcional y el espectro de expresión de la diana CD300ld. Continuará estudiando las fases ascendente y descendente de esta diana y de otros receptores.

Actualmente, el equipo de Luo Min está trabajando en varias líneas en paralelo.Por un lado, necesitamos estudiar la red reguladora de señalización de las dianas CD300ld en las células., para responder "¿A qué ligando se une y qué señal interna transmite para permitir que los neutrófilos supriman la inmunidad?"

Por otro lado, intentamos activamente transformar los medicamentos y cooperar con las empresas para desarrollar anticuerpos.Luo Min planea avanzar el proceso de transformación a la etapa de prueba preclínica a través de su propio sistema de laboratorio.

Los estudiantes de posgrado del equipo están realizando análisis de datos de citometría de flujo.

A largo plazo, Luo Min tiene objetivos aún más ambiciosos:Cree una gran plataforma de red de interacción que cubra más de 8000 ligandos de superficie celular.

Hizo una analogía: "La interacción entre receptores y ligandos es como una conversación entre personas. A través de este proceso, a las células se les dice qué hacer, lo que conduce a una serie de eventos posteriores". Al construir una plataforma que alberga más de 8.000 proteínas, intenta responder con qué ligandos interactúa cada célula en diferentes ocasiones para provocar cambios en el destino celular.

Las perspectivas de aplicación de esta plataforma son evidentes. La idea de muchas investigaciones biomédicas actuales es seleccionar un objetivo con la respuesta más fuerte entre un grupo de ligandos, lo cual depende en gran medida de escenarios específicos. Si se puede dibujar el plano completo, se puede mapear la red alrededor de diferentes células en cualquier escena. Los investigadores solo necesitan observar qué interacciones se fortalecen o debilitan, y pueden seleccionar docenas de objetivos farmacológicos para su verificación, mejorando así en gran medida la eficiencia de la investigación científica. .

De hecho, el estudio del repertorio de ligandos del objetivo CD300ld es una pequeña parte de este gran plan."Es una 'estrella' en esta plataforma, y ​​queremos saber cómo es toda la 'galaxia', y luego podremos distinguir las 'estrellas'".Luo Min aún no puede estimar cuánto tiempo llevará construir una plataforma completa, pero están avanzando a un ritmo de producción de cientos de proteínas por año. "Definitivamente algún día podrán completar el mapa".

"Ahora la efectividad de la inmunoterapia está aumentando gradualmente, desde la tasa efectiva anterior de no más del 5%, hasta ahora >10%. Esperamos que nuestro trabajo pueda llevar este trabajo a un nivel superior".Pase lo que pase, Luo Min espera con ansias el día en que su investigación finalmente se transforme en medicamentos de uso clínico y contribuya a salvar las vidas de los pacientes con cáncer.

Esta investigación recibió el apoyo de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China, el Programa Nacional Clave de Investigación y Desarrollo y el Proyecto Principal de Ciencia y Tecnología de Shanghai. Wang Chaoxiong, Zheng Xichen y Zhang Jinlan son los coautores del artículo. Luo Min, Zhao Yun, Lu Zhigang y Gao Hai son los corresponsales correspondientes del artículo.

Compilacion

Centro de medios escolares

Palabra

Li Ang, Yin Menghao

imagen

Proporcionado por los entrevistados

editor a cargo

Yin Menghao

Qiu Jiexin

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