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Perché le cellule tumorali non possono essere completamente uccise?

Esiste un modo più preciso per curare i tumori?

Questo è un ricercatore medico globale

Grandi problemi che da molti anni si tenta di risolvere.

Istituto di Scienze Biomediche dell'Università di Fudan

Luo Min, Lu Zhigang, squadra Gao Hai

Cellula molecolare congiunta dell'Accademia cinese delle scienze

Zhao Yun Team, Centro per l'eccellenza scientifica e l'innovazione

Scoperta di un nuovo recettore immunosoppressore tumorale CD300ld, funzionalmente altamente conservato

Potenziale per l’immunoterapia tumorale

Nuovo obiettivo ideale

Migliorare ulteriormente l’efficacia del trattamento del cancro

I risultati della ricerca sono stati pubblicati sulla rivista Nature

Recentemente selezionato nella classe 2023 della Fudan University

"I dieci principali progressi scientifici e tecnologici"

Scopri nuovi bersagli per il trattamento dei tumori,

Passiamo all'immunoterapiaPiù accurato, sicuro ed efficace

Con il continuo sviluppo della tecnologia medica umana, molte malattie possono essere curate, ma per ora non c’è ancora nulla che possiamo fare contro il cancro.

Già un centinaio di anni fa si cercava di curare i tumori stimolando il sistema immunitario. Solo circa 20 anni fa si scoprì che le cellule T (uno dei componenti principali delle cellule immunitarie) uccidono le cellule tumorali attivando le cellule T con vari mezzi, l'effetto terapeutico è sempre limitato.

"Quali 'armi' usano le cellule tumorali per resistere alle cellule T? Ci sono obiettivi o scappatoie in questa 'arma' che possiamo sconfiggere?"Sei anni fa Luo Min, appena arrivato all'Università di Fudan, iniziò a riflettere su questo problema.

La terapia con blocco dei checkpoint immunitari è un progresso rivoluzionario compiuto negli ultimi anni nel campo del trattamento dei tumori. Attiva il sistema immunitario per attaccare le cellule tumorali bloccando la via di segnalazione tra le cellule tumorali e le cellule immunitarie. Tuttavia, questa terapia può produrre effetti solo nel 20-30% circa dei pazienti affetti da cancro e il tasso di beneficio a lungo termine è ancora più basso.

Le cellule mieloidi sono uno dei "colpevoli" responsabili dell'inefficacia di questa terapia: il microambiente immunitario del tumore contiene un'ampia popolazione di cellule mieloidi immunosoppressori, che svolgono un ruolo chiave nello sviluppo del tumore e nella resistenza al trattamento.

Essendo un'importante "arma" per le cellule tumorali per resistere alle cellule T, le cellule mieloidi hanno un "punto debole"?Il team di Luo Min ha condotto una ricerca approfondita sugli obiettivi delle cellule mieloidi, cercando di scoprire il segreto della loro resistenza all'immunoterapia.

Il team ha selezionato 356 recettori specificatamente espressi sulle cellule mieloidi e ha costruito modelli di tumore nei topi per lo screening. Utilizzando la tecnologia di editing genetico, hanno eliminato specifici recettori in posizioni mirate, osservato la distribuzione delle cellule mieloidi eliminate all’interno e all’esterno del tumore e utilizzato controlli per determinare quali recettori erano favoriti dal tumore.

Dopo molteplici cicli di screening sperimentale, Un target chiamato CD300ld si è distinto. Una volta eliminato, le cellule mieloidi vengono significativamente ridotte nei tumori.Non solo, questo obiettivo ha anche una caratteristica importante:Specificamente espresso sui neutrofili.

Mirare a CD300ld può invertire il microambiente tumorale e inibire lo sviluppo del tumore

I neutrofili svolgono un ruolo importante nell’immunoterapia antitumorale, ma attualmente non esistono bersagli farmacologici specifici per i neutrofili. La specificità dell'espressione di CD300ld significa che il trattamento è altamente sicuro e conservativo.

“Obiettivi ampiamente espressi possono essere presenti in una varietà di cellule, quindi , la chemioterapia o la radioterapia porteranno a "uccidere mille nemici e danneggiarne ottocento". Stiamo ora sviluppando terapie mirate nella speranza di "uccidere solo il nemico e non danneggiare noi stessi", uccidendo solo le cellule cattive e non danneggiando quelle buone."Luo Min ha spiegato.

Non solo, il bersaglio CD300ld ha mostrato anche efficaci proprietà antitumorali. Il team ha testato diversi tipi di cancro sui topi ed è riuscito a raggiungere un tasso di inibizione della crescita del tumore superiore al 50%.

Vent’anni di scrupolosa ricerca,

"studieràConvertireper la medicina"è la motivazione più grande

Luo Min si è laureato all'Università di Pechino con una laurea, un master e un dottorato di ricerca, specializzandosi in biologia cellulare. Più di 20 anni fa, ha deciso di superare i principali problemi legati alle malattie umane:"Spero che ciò che studio possa eventualmente essere applicato ad applicazioni cliniche e svolgere un ruolo nei pazienti. Questa questione è così significativa per me!"

Durante il suo dottorato, Luo Min ha studiato principalmente il virus HIV e ha esplorato come bloccare il legame tra il virus e i recettori attraverso i farmaci. Proseguendo su questa linea di pensiero, sta ancora studiando come bloccare il percorso tra le cellule tumorali e il sistema immunitario umano attraverso i vaccini.

"Voglio ancora dedicarmi alla ricerca di base." Dopo aver conseguito il dottorato, Luo Min ha lavorato presso i Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie per tre anni prima di decidere di tornare al mondo accademico. Durante le sue ricerche presso il Southwest Medical Research Center negli Stati Uniti, scoprì che i meccanismi di insorgenza e di evasione immunitaria di malattie croniche come l’HIV e i tumori sono molto simili, e iniziò a studiare l’uso dei vaccini per l’immunoterapia dei tumori. Ora, questo risultato della ricerca è stato approvato dalla FDA ed è entrato nella fase di sperimentazione clinica.

Nel 2018, lei e suo marito Lu Zhigang si sono uniti all'Istituto di scienze biomediche dell'Università di Fudan. Scegliendo questo luogo come nuovo punto di partenza per la sua carriera, Luo Min vede il duplice vantaggio della ricerca di base e della trasformazione delle applicazioni presso lo Shanghai Medical College.

"Ci sono molti istituti di ricerca vicino all'Università di Fudan e ci sono abbondanti scambi accademici. Inoltre, c'è un ospedale affiliato accanto. Per noi è molto conveniente comprendere la situazione clinica dai medici, il che è vantaggioso per la successiva trasformazione dei farmaci ." Lei disse.

Partire dal nulla, ripartire da zero. Da giovane ricercatore, Luo Min ha ammesso che questo processo non è stato facile. Sei anni dopo, il laboratorio di Luo Min e Lu Zhigang conta più di una dozzina di persone, che formano una grande famiglia accademica con una chiara divisione del lavoro, unità e amore.

Foto di gruppo dei componenti della squadra

"Per fare ricerca scientifica, devi essere preparato al 200%." ​​Luo Min non riesce più a ricordare quante difficoltà ha incontrato negli ultimi sei anni. Concentrandosi sull'analisi del recettore CD300ld, hanno trascorso quasi un anno conducendo esperimenti per identificare su quale gruppo di cellule mieloidi agisce.

Ciononostante, Luo Min non ha fretta di ottenere risultati dirompenti a breve termine. Quando era studentessa, esclamava spesso: "È spaventoso fare ricerche per 20 anni, ma ora è calma e calma"."In effetti, è molto comune trascorrere 20 anni a studiare un problema."

Il suo obiettivo è già chiaro: nei prossimi "cinque anni" si dedicherà allo studio dell'immunità ai tumori e continuerà in questa direzione.

Prendendo come guida la ricerca di base,

disegnoRete di interazione dei ligandi "Galaxy"

"La ricerca di base è il precursore. Solo quando tutti i progetti di un recettore sono chiari e l'obiettivo è compreso abbastanza profondamente, il meccanismo di sviluppo del farmaco può essere più chiaro. Secondo Luo Min, l'articolo pubblicato su Nature l'anno scorso è stato solo il primo." è stato fatto un passo. Non è sufficiente per rivelare la direzione funzionale e lo spettro di espressione del bersaglio CD300ld. Continuerà a studiare il monte e il valle di questo bersaglio e di altri recettori.

Attualmente, il team di Luo Min sta lavorando su più linee in parallelo.Da un lato, dobbiamo studiare la rete di regolazione del segnale dei bersagli CD300ld nelle cellule., per rispondere "A quale ligando si lega e quale segnale interno trasmette per consentire ai neutrofili di sopprimere l'immunità?"

D’altra parte, stiamo cercando attivamente di trasformare i farmaci e di collaborare con le aziende per sviluppare anticorpi.Luo Min prevede di far avanzare il processo di trasformazione fino alla fase di sperimentazione preclinica attraverso il proprio sistema di laboratorio.

Gli studenti laureati del team stanno conducendo l'analisi dei dati di citometria a flusso

A lungo termine, Luo Min ha obiettivi ancora più ambiziosi:Costruisci un'ampia piattaforma di rete di interazione che copra più di 8.000 ligandi della superficie cellulare.

Ha fatto un'analogia: "L'interazione tra recettori e ligandi è come chiacchierare tra persone. Attraverso questo processo, alle cellule viene detto cosa fare, il che porta a una serie di eventi successivi". Costruendo una piattaforma che ospita più di 8.000 proteine, sta cercando di capire con quali ligandi ciascuna cellula interagisce in diverse occasioni per causare cambiamenti nel destino cellulare.

Le prospettive applicative di questa piattaforma sono evidenti. L’idea di molte ricerche biomediche oggi è quella di escludere un bersaglio con la risposta più forte tra un gruppo di ligandi, che dipende fortemente da scenari specifici. Se fosse possibile disegnare l’intero progetto, la rete attorno alle diverse cellule in qualsiasi scena potrebbe essere mappata. I ricercatori dovrebbero solo osservare quali interazioni sono rafforzate o indebolite e possono selezionare dozzine di bersagli farmacologici per la verifica, migliorando così notevolmente l’efficienza della ricerca scientifica .

In effetti, lo studio del repertorio di ligandi del bersaglio CD300ld è una piccola parte di questo grande piano."È una 'stella' in questa piattaforma, e vogliamo sapere come appare l'intera 'galassia', e poi potremo individuare le 'stelle'."Luo Min non è ancora in grado di stimare quanto tempo ci vorrà per costruire una piattaforma completa, ma stanno facendo progressi al ritmo di produrre centinaia di proteine ​​all'anno "Un giorno saranno sicuramente in grado di completare la mappa".

"Ora l'efficacia dell'immunoterapia sta gradualmente aumentando, dal precedente tasso effettivo non superiore al 5%, a oggi >10%. Ci auguriamo che il nostro lavoro possa portare questo lavoro a un livello superiore."Qualunque cosa accada, Luo Min attende con ansia il giorno in cui la sua ricerca verrà finalmente trasformata in farmaci usati clinicamente e contribuirà a salvare la vita dei malati di cancro.

Questa ricerca ha ricevuto il sostegno della National Natural Science Foundation of China, del National Key Research and Development Program e dello Shanghai Major Science and Technology Project. Wang Chaoxiong, Zheng Xichen e Zhang Jinlan sono i primi autori dell'articolo Luo Min, Zhao Yun, Lu Zhigang e Gao Hai sono i corrispondenti autori dell'articolo.

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Centro multimediale della scuola

Parola

Li Ang, Yin Menghao

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Forniti dagli intervistati

Redattore responsabile

Yin Menghao

Qiu Jiexin

▼Per ulteriori notizie su Fudan, prestare attenzione al sito Web ufficiale dell'Università Fudan.