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Warum können Tumorzellen nicht vollständig abgetötet werden?

Gibt es eine genauere Möglichkeit, Tumore zu behandeln?

Dies ist ein globaler medizinischer Forscher

Große Probleme, deren Lösung seit vielen Jahren versucht wird.

Institut für Biomedizinische Wissenschaften der Fudan-Universität

Luo Min, Lu Zhigang, Gao Hai-Team

Gemeinsame Molekularzelle der Chinesischen Akademie der Wissenschaften

Zhao Yun Team, Zentrum für wissenschaftliche Exzellenz und Innovation

Entdeckung eines neuen, funktionell hochkonservierten tumorimmunsuppressiven Rezeptors CD300ld

Potenzial für eine Tumorimmuntherapie

Neues ideales Ziel

Die Wirksamkeit der Krebsbehandlung weiter verbessern

Die Forschungsergebnisse wurden in der Zeitschrift Nature veröffentlicht

Kürzlich in den Jahrgang 2023 der Fudan-Universität aufgenommen

„Die zehn wichtigsten wissenschaftlichen und technologischen Fortschritte“

Entdecken Sie neue Ziele für die Tumorbehandlung,

Lassen Sie ImmuntherapieGenauer, sicherer und effektiver

Mit der kontinuierlichen Weiterentwicklung der menschlichen Medizintechnik können viele Krankheiten geheilt werden, aber gegen Krebs können wir derzeit noch nichts tun.

Bereits vor hundert Jahren versuchte man, Tumore durch Stimulierung des Immunsystems zu behandeln. Erst vor etwa 20 Jahren entdeckte man, dass T-Zellen (einer der Hauptbestandteile von Immunzellen) Tumorzellen abtöten können Durch die Aktivierung von T-Zellen auf verschiedene Weise ist die therapeutische Wirkung immer begrenzt.

„Welche ‚Waffen‘ nutzen Tumorzellen, um T-Zellen zu widerstehen? Gibt es irgendwelche Angriffspunkte oder Schlupflöcher in dieser ‚Waffe‘, die wir besiegen können?“Vor sechs Jahren begann Luo Min, der gerade an der Fudan-Universität angekommen war, über dieses Thema nachzudenken.

Die Immun-Checkpoint-Blockade-Therapie ist ein revolutionärer Fortschritt auf dem Gebiet der Tumorbehandlung in den letzten Jahren. Sie aktiviert das Immunsystem, um Tumorzellen anzugreifen, indem sie den Signalweg zwischen Tumorzellen und Immunzellen blockiert. Diese Therapie kann jedoch nur bei etwa 20 bis 30 % der Krebspatienten Wirkung zeigen, und der langfristige Nutzen ist sogar noch geringer.

Myeloische Zellen sind einer der „Schuldigen“, die für die Unwirksamkeit dieser Therapie verantwortlich sind – die Mikroumgebung des Tumorimmunsystems enthält eine große Population immunsupprimierender myeloischer Zellen, die eine Schlüsselrolle bei der Tumorentwicklung und der Behandlungsresistenz spielen.

Haben myeloische Zellen als wichtige „Waffe“ für Tumorzellen, T-Zellen zu widerstehen, eine „Schwachstelle“?Das Team von Luo Min führte eine eingehende Forschung zu myeloischen Zellzielen durch und versuchte, das Geheimnis ihrer Resistenz gegen Immuntherapie herauszufinden.

Das Team wählte 356 Rezeptoren aus, die spezifisch auf myeloischen Zellen exprimiert werden, und konstruierte Maustumormodelle für das Screening. Mithilfe der Gen-Editing-Technologie schalteten sie spezifische Rezeptoren an bestimmten Stellen aus, beobachteten die Verteilung der ausgeschalteten myeloischen Zellen innerhalb und außerhalb des Tumors und verwendeten Kontrollen, um zu bestimmen, welche Rezeptoren der Tumor bevorzugte.

Nach mehreren experimentellen Screening-Runden Ein Ziel namens CD300ld stach heraus. Sobald es ausgeschaltet ist, werden myeloische Zellen in Tumoren deutlich reduziert.Darüber hinaus verfügt dieses Ziel über eine wichtige Funktion:Spezifisch ausgedrückt auf Neutrophilen.

Die gezielte Behandlung von CD300ld kann die Mikroumgebung des Tumors umkehren und die Tumorentwicklung hemmen

Neutrophile spielen eine wichtige Rolle in der Antitumor-Immuntherapie, es gibt jedoch derzeit keine neutrophilenspezifischen Angriffspunkte für Medikamente. Die Spezifität der CD300ld-Expression bedeutet, dass die Behandlung äußerst sicher und konservativ ist.

„Breit ausgeprägte Ziele können also in einer Vielzahl von Zellen vorhanden sein , Chemotherapie oder Strahlentherapie würden dazu führen, „eintausend Feinde zu töten und sich selbst achthundert zu schädigen“. Wir entwickeln jetzt gezielte Therapien in der Hoffnung, „nur den Feind zu töten und uns nicht selbst zu schaden“ – nur schlechte Zellen abzutöten und gute Zellen nicht zu schädigen.„Luo Min erklärte.

Darüber hinaus zeigte das CD300ld-Target auch wirksame Antitumoreigenschaften. Das Team testete mehrere Krebsarten an Mäusen und konnte eine Hemmungsrate des Tumorwachstums von mehr als 50 % erreichen.

Zwanzig Jahre sorgfältiger Forschung,

„Wird studierenKonvertierenfür die Medizin“ist die größte Motivation

Luo Min schloss sein Studium an der Universität Peking mit einem Bachelor-, einem Master- und einem Ph.D.-Abschluss mit Schwerpunkt Zellbiologie ab. Vor mehr als 20 Jahren beschloss sie, die größten menschlichen Krankheitsprobleme zu überwinden:„Ich hoffe, dass das, was ich studiere, irgendwann auf klinische Anwendungen angewendet werden kann und bei Patienten eine Rolle spielt. Diese Angelegenheit ist für mich so bedeutungsvoll!“

Während seiner Doktorarbeit untersuchte Luo Min hauptsächlich das HIV-Virus und erforschte, wie man die Bindung zwischen dem Virus und Rezeptoren durch Medikamente blockieren kann. Sie setzt diese Denkweise fort und untersucht immer noch, wie man den Weg zwischen Tumorzellen und dem menschlichen Immunsystem durch Impfstoffe blockieren kann.

„Ich möchte mich immer noch der Grundlagenforschung widmen.“ Nach seinem Doktortitel arbeitete Luo Min drei Jahre lang bei den Centers for Disease Control and Prevention, bevor er sich entschied, in die Wissenschaft zurückzukehren. Während ihrer Forschung am Southwest Medical Research Center in den Vereinigten Staaten entdeckte sie, dass die Mechanismen der Entstehung und Immunumgehung chronischer Krankheiten wie HIV und Tumoren sehr ähnlich sind, und begann, den Einsatz von Impfstoffen zur Immuntherapie von Tumoren zu untersuchen. Dieses Forschungsergebnis wurde nun von der FDA genehmigt und befindet sich in der klinischen Testphase.

Im Jahr 2018 traten sie und ihr Mann Lu Zhigang dem Institut für Biomedizinische Wissenschaften der Fudan-Universität bei. Indem sie diesen Ort als neuen Ausgangspunkt für ihre Karriere wählt, sieht Luo Min die doppelten Vorteile der Grundlagenforschung und der Anwendungstransformation am Shanghai Medical College.

„In der Nähe der Fudan-Universität gibt es viele Forschungsinstitute und es gibt reichlich akademischen Austausch. Darüber hinaus gibt es nebenan ein angeschlossenes Krankenhaus. Für uns ist es sehr praktisch, die klinische Situation von Ärzten zu verstehen, was für die spätere Transformation von Medikamenten von Vorteil ist.“ ." Sie sagte.

Bei null anfangen, bei null anfangen. Als junger Forscher gab Luo Min zu, dass dieser Prozess nicht einfach war. Sechs Jahre später besteht das Labor von Luo Min und Lu Zhigang aus mehr als einem Dutzend Menschen und bildet eine große akademische Familie mit klarer Arbeitsteilung, Einigkeit und Liebe.

Gruppenfoto der Teammitglieder

„Um wissenschaftliche Forschung zu betreiben, muss man zu 200 % vorbereitet sein.“ Luo Min kann sich nicht mehr erinnern, mit wie vielen Schwierigkeiten er in den letzten sechs Jahren konfrontiert war. Sie konzentrierten sich auf die Analyse des CD300ld-Rezeptors und führten fast ein Jahr lang Experimente durch, um herauszufinden, auf welche Gruppe myeloider Zellen er wirkt.

Dennoch hat Luo Min keine Eile, kurzfristig disruptive Ergebnisse zu erzielen. Als Studentin rief sie oft aus: „Es ist beängstigend, 20 Jahre lang zu forschen.“ Aber jetzt ist sie ruhig und gelassen.„Tatsächlich ist es sehr üblich, 20 Jahre damit zu verbringen, ein Problem zu untersuchen.“

Ihr Ziel ist bereits klar: In den nächsten „fünf Jahren“ wird sie sich der Erforschung der Tumorimmunität widmen und diese Richtung weiter verfolgen.

Grundlagenforschung als Leitfaden nehmen,

ziehenLigandeninteraktionsnetzwerk „Galaxy“

„Grundlagenforschung ist der Vorläufer. Erst wenn alle Baupläne eines Rezeptors klar sind und das Ziel tief genug verstanden wird, kann der Mechanismus der Arzneimittelentwicklung klarer werden. Nach Ansicht von Luo Min war der letztes Jahr in Nature veröffentlichte Artikel nur der erste.“ Schritt wurde getan. Es reicht bei weitem nicht aus, die funktionelle Richtung und das Expressionsspektrum des CD300ld-Targets aufzudecken. Sie wird weiterhin die stromaufwärts und stromabwärts gelegenen Rezeptoren dieses Ziels und anderer Rezeptoren untersuchen.

Derzeit arbeitet das Team von Luo Min an mehreren Linien parallel.Einerseits müssen wir das signalregulierende Netzwerk von CD300ld-Zielen in Zellen untersuchen., um zu antworten: „An welchen Liganden bindet es und welches interne Signal überträgt es, damit Neutrophile die Immunität unterdrücken können?“

Andererseits versuchen wir aktiv, Medikamente zu transformieren und kooperieren mit Unternehmen bei der Entwicklung von Antikörpern.Luo Min plant, den Transformationsprozess mithilfe seines eigenen Laborsystems bis zur vorklinischen Versuchsphase voranzutreiben.

Doktoranden im Team führen Durchflusszytometrie-Datenanalysen durch

Langfristig hat Luo Min noch ehrgeizigere Ziele –Bauen Sie eine große Interaktionsnetzwerkplattform auf, die mehr als 8.000 Zelloberflächenliganden abdeckt.

Sie zog eine Analogie: „Die Interaktion zwischen Rezeptoren und Liganden ist wie das Chatten zwischen Menschen. Durch diesen Prozess wird den Zellen gesagt, was sie tun sollen, was zu einer Reihe nachfolgender Ereignisse führt.“ Durch den Aufbau einer Plattform, die mehr als 8.000 Proteine ​​beherbergt, versucht sie herauszufinden, mit welchen Liganden jede Zelle bei unterschiedlichen Gelegenheiten interagiert, um Veränderungen im Zellschicksal herbeizuführen.

Die Einsatzaussichten dieser Plattform liegen auf der Hand. Die Idee vieler biomedizinischer Forschungen besteht heutzutage darin, aus einer Reihe von Liganden ein Ziel mit der stärksten Reaktion herauszufiltern, was stark von bestimmten Szenarien abhängt. Wenn der gesamte Bauplan erstellt werden kann, kann das Netzwerk um verschiedene Zellen in jeder Szene abgebildet werden. Forscher müssen nur beobachten, welche Wechselwirkungen verstärkt oder abgeschwächt werden, und können Dutzende von Arzneimittelzielen zur Überprüfung auswählen, wodurch die wissenschaftliche Effizienz erheblich verbessert wird .

Tatsächlich ist die Untersuchung des Ligandenrepertoires des CD300ld-Targets nur ein kleiner Teil dieses großen Plans.„Es ist ein ‚Stern‘ auf dieser Plattform, und wir wollen wissen, wie die gesamte ‚Galaxie‘ aussieht, und dann können wir die ‚Sterne‘ heraussuchen.“Luo Min kann immer noch nicht abschätzen, wie lange es dauern wird, eine vollständige Plattform aufzubauen, aber sie machen Fortschritte und produzieren Hunderte von Proteinen pro Jahr. „Eines Tages werden sie die Karte definitiv fertigstellen können.“

„Jetzt steigt die Wirksamkeit der Immuntherapie schrittweise an, von der früheren Wirksamkeitsrate von nicht mehr als 5 % auf jetzt > 10 %. Wir hoffen, dass unsere Arbeit diese Arbeit auf ein höheres Niveau bringen kann.“Egal was passiert, Luo Min freut sich auf den Tag, an dem ihre Forschung schließlich in klinisch eingesetzte Medikamente umgesetzt wird und dazu beiträgt, das Leben von Krebspatienten zu retten.

Diese Forschung wurde von der National Natural Science Foundation of China, dem National Key Research and Development Program und dem Shanghai Major Science and Technology Project unterstützt. Wang Chaoxiong, Zheng Xichen und Zhang Jinlan sind die Co-Erstautoren des Papiers Luo Min, Zhao Yun, Lu Zhigang und Gao Hai sind die entsprechenden Korrespondenten der Zeitung.

Zusammenstellen eines Manuskripts

Schulmedienzentrum

Wort

Li Ang, Yin Menghao

Bild

Zur Verfügung gestellt von Interviewpartnern

Verantwortlicher Redakteur

Yin Menghao

Qiu Jiexin

▼Weitere Fudan-Neuigkeiten finden Sie auf der offiziellen Website der Fudan-Universität.