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Por que as células tumorais não podem ser completamente mortas?

Existe uma maneira mais precisa de tratar tumores?

Este é um pesquisador médico global

Grandes problemas que há muitos anos se tentam resolver.

Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade Fudan

Luo Min, Lu Zhigang, equipe Gao Hai

Célula Molecular Conjunta da Academia Chinesa de Ciências

Equipe Zhao Yun, Centro de Excelência Científica e Inovação

Descoberta de um novo receptor imunossupressor tumoral funcionalmente altamente conservado CD300ld

Potencial para imunoterapia tumoral

Novo alvo ideal

Melhorar ainda mais a eficácia do tratamento do câncer

Os resultados da pesquisa foram publicados na revista Nature

Recentemente selecionado para a turma de 2023 da Fudan University

"Dez principais avanços científicos e tecnológicos"

Descubra novos alvos para tratamento de tumores,

Deixe a imunoterapiaMais preciso, seguro e eficaz

Com o desenvolvimento contínuo da tecnologia médica humana, muitas doenças podem ser curadas, mas, por enquanto, ainda não há nada que possamos fazer em relação ao cancro.

Já há cem anos, as pessoas tentaram tratar tumores estimulando o sistema imunológico. Só há cerca de 20 anos foi descoberto que as células T (um dos principais componentes das células do sistema imunológico) matavam as células tumorais. ativando células T por vários meios, o efeito terapêutico é sempre limitado.

"Que 'armas' as células tumorais estão usando para resistir às células T? Existem alvos ou brechas nesta 'arma' que possamos derrotar?"Há seis anos, Luo Min, que acabara de chegar à Universidade Fudan, começou a pensar nesse assunto.

A terapia de bloqueio de pontos de controle imunológico é um progresso revolucionário feito no campo do tratamento de tumores nos últimos anos. Ela ativa o sistema imunológico para atacar as células tumorais, bloqueando a via de sinalização entre as células tumorais e as células imunológicas. No entanto, esta terapia só pode produzir efeitos em cerca de 20% a 30% dos pacientes com cancro, e a taxa de benefícios a longo prazo é ainda menor.

As células mieloides são um dos “culpados” responsáveis ​​pela baixa eficácia desta terapia – o microambiente imunológico do tumor contém uma grande população de células mieloides imunossupressoras, que desempenham um papel fundamental no desenvolvimento do tumor e na resistência ao tratamento.

Como uma importante “arma” para as células tumorais resistirem às células T, as células mieloides têm um “ponto fraco”?A equipe de Luo Min conduziu pesquisas aprofundadas sobre alvos de células mieloides, tentando descobrir o segredo de sua resistência à imunoterapia.

A equipe selecionou 356 receptores expressos especificamente em células mieloides e construiu modelos de tumores em camundongos para triagem. Usando tecnologia de edição genética, eles eliminaram receptores específicos em locais-alvo, observaram a distribuição das células mieloides eliminadas dentro e fora do tumor e usaram controles para determinar quais receptores o tumor favorecia.

Após várias rodadas de triagem experimental, Um alvo chamado CD300ld se destacou. Uma vez eliminadas, as células mieloides são significativamente reduzidas nos tumores.Não só isso, este alvo também tem uma característica importante——Expresso especificamente em neutrófilos.

Visar o CD300ld pode reverter o microambiente tumoral e inibir o desenvolvimento do tumor

Os neutrófilos desempenham um papel importante na imunoterapia antitumoral, mas atualmente não existem alvos medicamentosos específicos para neutrófilos. A especificidade da expressão do CD300ld significa que o tratamento é altamente seguro e conservador.

“Alvos amplamente expressos podem estar presentes em uma variedade de células, então , a quimioterapia ou a radioterapia levarão a "matar mil inimigos e causar danos a oitocentos". Estamos agora a desenvolver terapias direccionadas na esperança de “matar apenas o inimigo e não nos prejudicar” – matar apenas as células más e não danificar as células boas.“Luo Min explicou.

Além disso, o alvo CD300ld também apresentou propriedades antitumorais eficazes. A equipe testou vários tipos de câncer em ratos e conseguiu atingir uma taxa de inibição do crescimento tumoral de mais de 50%.

Vinte anos de pesquisa meticulosa,

"vai estudarConverterpara medicina"é a maior motivação

Luo Min formou-se na Universidade de Pequim com bacharelado, mestrado e doutorado, com especialização em biologia celular. Há mais de 20 anos, ela decidiu superar os principais problemas das doenças humanas:"Espero que o que estudo possa eventualmente ser aplicado a aplicações clínicas e desempenhar um papel nos pacientes. Este assunto é muito significativo para mim!"

Durante seu doutorado, Luo Min estudou principalmente o vírus HIV e explorou como bloquear a ligação entre o vírus e os receptores por meio de medicamentos. Continuando nessa linha de pensamento, ela ainda estuda como bloquear a passagem entre as células tumorais e o sistema imunológico humano por meio de vacinas.

“Ainda quero me dedicar à pesquisa básica.” Depois de se formar com doutorado, Luo Min trabalhou nos Centros de Controle e Prevenção de Doenças por três anos antes de decidir retornar à academia. Durante sua pesquisa no Southwest Medical Research Center, nos Estados Unidos, ela descobriu que os mecanismos de aparecimento e evasão imunológica de doenças crônicas como HIV e tumores são muito semelhantes, e começou a estudar o uso de vacinas para imunoterapia de tumores. Agora, o resultado desta pesquisa foi aprovado pelo FDA e entrou na fase de testes clínicos.

Em 2018, ela e seu marido Lu Zhigang ingressaram no Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade Fudan. Ao escolher este local como um novo ponto de partida para sua carreira, Luo Min vê as vantagens duplas da pesquisa básica e da transformação de aplicações na Shanghai Medical College.

“Existem muitos institutos de pesquisa perto da Universidade Fudan e há abundantes intercâmbios acadêmicos. Além disso, há um hospital afiliado ao lado. É muito conveniente para nós entendermos a situação clínica dos médicos, o que é benéfico para a posterior transformação dos medicamentos ." Ela disse.

Começando do nada, começando do zero. Sendo um jovem investigador, Luo Min admitiu que este processo não foi fácil. Seis anos depois, o laboratório de Luo Min e Lu Zhigang conta com mais de uma dezena de pessoas, formando uma grande família acadêmica com clara divisão de trabalho, unidade e amor.

Foto de grupo dos membros da equipe

“Para fazer pesquisas científicas, você deve estar 200% preparado.” Luo Min não consegue mais se lembrar de quantas dificuldades encontrou nos últimos seis anos. Ao se concentrarem na análise do receptor CD300ld, eles passaram quase um ano conduzindo experimentos para identificar em qual grupo de células mieloides ele atua.

No entanto, Luo Min não tem pressa em alcançar resultados perturbadores no curto prazo. Quando ela era estudante, ela costumava exclamar: “É assustador fazer pesquisas há 20 anos, mas agora ela está calma e tranquila”.“Na verdade, é muito comum passar 20 anos estudando um problema.”

Seu objetivo já está claro: nos próximos “cinco anos”, ela se dedicará ao estudo da imunidade tumoral e continuará nessa direção.

Tomando a pesquisa básica como guia,

empateRede de interação de ligantes "Galaxy"

"A pesquisa básica é o precursor. Somente quando todos os projetos de um receptor são claros e o alvo é compreendido com profundidade suficiente é que o mecanismo de desenvolvimento do medicamento pode ser mais claro." passo foi dado. Está longe de ser suficiente revelar a direção funcional e o espectro de expressão do alvo CD300ld. Ela continuará a estudar a montante e a jusante deste alvo e de outros receptores.

Atualmente, a equipe de Luo Min está trabalhando em várias linhas paralelas.Por um lado, precisamos estudar a rede reguladora de sinalização dos alvos CD300ld nas células., para responder "A qual ligante ele se liga e que sinal interno ele transmite para permitir que os neutrófilos suprimam a imunidade?"

Por outro lado, estamos tentando ativamente transformar medicamentos e cooperar com empresas para desenvolver anticorpos.Luo Min planeja avançar o processo de transformação para a fase de testes pré-clínicos por meio de seu próprio sistema de laboratório.

Alunos de pós-graduação da equipe estão conduzindo análise de dados de citometria de fluxo

No longo prazo, Luo Min tem objetivos ainda mais ambiciosos -Construa uma grande plataforma de rede de interação cobrindo mais de 8.000 ligantes de superfície celular.

Ela fez uma analogia: "A interação entre receptores e ligantes é como uma conversa entre pessoas. Através desse processo, as células são informadas sobre o que fazer, o que leva a uma série de eventos subsequentes". Ao construir uma plataforma que abriga mais de 8.000 proteínas, ela tenta responder com quais ligantes cada célula interage em diferentes ocasiões para causar mudanças no destino celular.

As perspectivas de aplicação desta plataforma são evidentes. A ideia de muitas pesquisas biomédicas hoje é selecionar um alvo com a resposta mais forte entre um grupo de ligantes, o que é altamente dependente de cenários específicos. Se todo o projeto puder ser desenhado, a rede em torno de diferentes células em qualquer cena poderá ser mapeada. Os pesquisadores só precisam observar quais interações são fortalecidas ou enfraquecidas e podem selecionar dezenas de alvos de medicamentos para verificação, melhorando significativamente a eficiência da pesquisa científica. .

Na verdade, o estudo do repertório de ligantes do alvo CD300ld é uma pequena parte deste grande plano."É uma 'estrela' nesta plataforma, e queremos saber como é toda a 'galáxia', e então podemos escolher as 'estrelas'."Luo Min ainda não consegue estimar quanto tempo levará para construir uma plataforma completa, mas eles estão avançando a um ritmo de produção de centenas de proteínas por ano. “Eles certamente conseguirão completar o mapa um dia”.

"Agora, a eficácia da imunoterapia está a aumentar gradualmente, desde a taxa efectiva anterior de não mais de 5%, até agora >10%. Esperamos que o nosso trabalho possa levar este trabalho a um nível mais elevado."Não importa o que aconteça, Luo Min espera o dia em que sua pesquisa será eventualmente transformada em medicamentos usados ​​clinicamente e contribuirá para salvar vidas de pacientes com câncer.

Esta pesquisa recebeu apoio da Fundação Nacional de Ciências Naturais da China, do Programa Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento e do Grande Projeto de Ciência e Tecnologia de Xangai. Wang Chaoxiong, Zheng Xichen e Zhang Jinlan são os co-autores do artigo, e. Luo Min, Zhao Yun, Lu Zhigang e Gao Hai são os correspondentes do artigo.

compilação

Centro de mídia escolar

Palavra

Li Ang, Yin Menghao

foto

Fornecido pelos entrevistados

Editor responsável

Yin Menghao

Qiu Jiexin

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