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Pourquoi les cellules tumorales ne peuvent-elles pas être complètement tuées ?

Existe-t-il une manière plus précise de traiter les tumeurs ?

Ceci est un chercheur médical mondial

De gros problèmes que l’on tente de résoudre depuis de nombreuses années.

Institut universitaire des sciences biomédicales de Fudan

Luo Min, Lu Zhigang, équipe Gao Hai

Cellule moléculaire commune de l'Académie chinoise des sciences

Équipe Zhao Yun, Centre d'excellence scientifique et d'innovation

Découverte d'un nouveau récepteur immunosuppresseur tumoral CD300ld, hautement conservé sur le plan fonctionnel

Potentiel d’immunothérapie tumorale

Nouvelle cible idéale

Améliorer encore l’efficacité du traitement du cancer

Les résultats de la recherche ont été publiés dans le magazine Nature

Récemment sélectionné dans la promotion 2023 de l'Université Fudan

"Les dix principales avancées scientifiques et technologiques"

Découvrir de nouvelles cibles pour le traitement des tumeurs,

Laissez l'immunothérapiePlus précis, sûr et efficace

Grâce au développement continu de la technologie médicale humaine, de nombreuses maladies peuvent être guéries, mais pour l’instant, nous ne pouvons toujours rien faire contre le cancer.

Il y a cent ans déjà, on essayait de traiter les tumeurs en stimulant le système immunitaire. Ce n'est qu'il y a environ 20 ans que l'on a découvert que les cellules T (l'un des principaux composants des cellules immunitaires) détruisaient les cellules tumorales. En activant les cellules T par divers moyens, l'effet thérapeutique est toujours limité.

« Quelles « armes » les cellules tumorales utilisent-elles pour résister aux cellules T ? Y a-t-il des cibles ou des failles dans cette « arme » que nous pouvons vaincre ?Il y a six ans, Luo Min, qui venait d'arriver à l'Université de Fudan, a commencé à réfléchir à cette question.

La thérapie par blocage des points de contrôle immunitaires constitue un progrès révolutionnaire réalisé dans le domaine du traitement des tumeurs ces dernières années. Elle active le système immunitaire pour attaquer les cellules tumorales en bloquant la voie de signalisation entre les cellules tumorales et les cellules immunitaires. Cependant, cette thérapie ne peut produire des effets que chez environ 20 à 30 % des patients atteints de cancer, et le taux de bénéfice à long terme est encore plus faible.

Les cellules myéloïdes sont l'un des « coupables » responsables de la faible efficacité de cette thérapie : le microenvironnement immunitaire de la tumeur contient une large population de cellules myéloïdes immunosuppressives, qui jouent un rôle clé dans le développement de la tumeur et la résistance au traitement.

En tant qu’« arme » importante permettant aux cellules tumorales de résister aux lymphocytes T, les cellules myéloïdes ont-elles un « point faible » ?L'équipe de Luo Min a mené des recherches approfondies sur les cibles des cellules myéloïdes, essayant de découvrir le secret de leur résistance à l'immunothérapie.

L'équipe a sélectionné 356 récepteurs spécifiquement exprimés sur les cellules myéloïdes et a construit des modèles de tumeurs de souris pour le dépistage. Grâce à la technologie d’édition génétique, ils ont éliminé des récepteurs spécifiques à des endroits ciblés, observé la répartition des cellules myéloïdes éliminées à l’intérieur et à l’extérieur de la tumeur et utilisé des contrôles pour déterminer quels récepteurs la tumeur favorisait.

Après plusieurs cycles de dépistage expérimental, Une cible appelée CD300ld s'est démarquée. Une fois éliminées, les cellules myéloïdes sont considérablement réduites dans les tumeurs.Non seulement cela, cette cible a également une fonctionnalité importante——Spécifiquement exprimé sur les neutrophiles.

Le ciblage du CD300ld peut inverser le microenvironnement tumoral et inhiber le développement de la tumeur

Les neutrophiles jouent un rôle important dans l’immunothérapie antitumorale, mais il n’existe actuellement aucune cible médicamenteuse spécifique aux neutrophiles. La spécificité de l’expression du CD300ld signifie que le traitement est hautement sûr et conservateur.

« Des cibles largement exprimées peuvent être présentes dans diverses cellules. , la chimiothérapie ou la radiothérapie conduiront à « tuer mille ennemis et s'en blesser huit cents ». Nous développons actuellement des thérapies ciblées dans l'espoir de « tuer uniquement l'ennemi et de ne pas nous faire de mal » - en tuant uniquement les mauvaises cellules et sans endommager les bonnes."Luo Min a expliqué.

De plus, la cible CD300ld a également montré des propriétés antitumorales efficaces. L’équipe a testé plusieurs types de cancer sur des souris et a pu atteindre un taux d’inhibition de la croissance tumorale supérieur à 50 %.

Vingt ans de recherches minutieuses,

"étudieraConvertirpour la médecine"est la plus grande motivation

Luo Min est diplômé de l'Université de Pékin avec une licence, une maîtrise et un doctorat, avec spécialisation en biologie cellulaire. Il y a plus de 20 ans, elle a décidé de surmonter les principaux problèmes de maladies humaines :"J'espère que ce que j'étudie pourra éventuellement être appliqué à des applications cliniques et jouer un rôle auprès des patients. Ce sujet est tellement important pour moi !"

Au cours de son doctorat, Luo Min a principalement étudié le virus VIH et exploré comment bloquer la liaison entre le virus et les récepteurs grâce à des médicaments. Poursuivant cette réflexion, elle étudie toujours comment bloquer la voie entre les cellules tumorales et le système immunitaire humain grâce aux vaccins.

"Je veux toujours me consacrer à la recherche fondamentale." Après avoir obtenu un doctorat, Luo Min a travaillé aux Centers for Disease Control and Prevention pendant trois ans avant de décider de retourner dans le monde universitaire. Au cours de ses recherches au Southwest Medical Research Center aux États-Unis, elle a découvert que les mécanismes d'apparition et d'évasion immunitaire des maladies chroniques telles que le VIH et les tumeurs sont très similaires, et elle a commencé à étudier l'utilisation des vaccins comme immunothérapie contre les tumeurs. . Aujourd’hui, ce résultat de recherche a été approuvé par la FDA et est entré dans la phase d’essais cliniques.

En 2018, elle et son mari Lu Zhigang ont rejoint l'Institut des sciences biomédicales de l'Université de Fudan. En choisissant cet endroit comme nouveau point de départ pour sa carrière, Luo Min voit le double avantage de la recherche fondamentale et de la transformation des applications au Shanghai Medical College.

« Il existe de nombreux instituts de recherche à proximité de l'Université de Fudan et les échanges universitaires sont abondants. De plus, il y a un hôpital affilié à côté. Il est très pratique pour nous de comprendre la situation clinique auprès des médecins, ce qui est bénéfique pour la transformation ultérieure des médicaments. ." Dit-elle.

Partir de rien, repartir de zéro. En tant que jeune chercheur, Luo Min a admis que ce processus n'était pas facile. Six ans plus tard, le laboratoire de Luo Min et Lu Zhigang compte plus d'une douzaine de personnes, formant une grande famille académique avec une division claire du travail, de l'unité et de l'amour.

Photo de groupe des membres de l'équipe

"Pour faire de la recherche scientifique, il faut être préparé à 200 %." Luo Min ne se souvient plus des difficultés qu'il a rencontrées au cours des six dernières années. En se concentrant sur l’analyse du récepteur CD300ld, ils ont passé près d’un an à mener des expériences pour identifier le groupe de cellules myéloïdes sur lequel il agit.

Néanmoins, Luo Min n’est pas pressé d’obtenir des résultats perturbateurs à court terme. Lorsqu'elle était étudiante, elle s'exclamait souvent : « C'est effrayant de faire des recherches pendant 20 ans. Mais maintenant, elle est calme et tranquille."En fait, il est très courant de passer 20 ans à étudier un problème."

Son objectif est déjà clair : dans les « cinq années » à venir, elle se consacrera à l’étude de l’immunité tumorale et poursuivra dans cette direction.

Prenant comme guide la recherche fondamentale,

dessinerRéseau d'interaction de ligands "Galaxy"

"La recherche fondamentale est le précurseur. Ce n'est que lorsque tous les plans d'un récepteur sont clairs et que la cible est suffisamment comprise que le mécanisme de développement d'un médicament peut être plus clair." Selon Luo Min, l'article publié dans Nature l'année dernière n'était que le premier. un pas a été franchi. C'est loin d'être suffisant pour révéler la direction fonctionnelle et le spectre d'expression de la cible CD300ld. Elle continuera à étudier l'amont et l'aval de cette cible et d'autres récepteurs.

Actuellement, l’équipe de Luo Min travaille sur plusieurs lignes en parallèle.D’une part, nous devons étudier le réseau de régulation de signalisation des cibles CD300ld dans les cellules., pour répondre « À quel ligand se lie-t-il et quel signal interne transmet-il pour permettre aux neutrophiles de supprimer l'immunité ? »

D’un autre côté, nous essayons activement de transformer les médicaments et de coopérer avec des entreprises pour développer des anticorps.Luo Min prévoit de faire progresser le processus de transformation jusqu'au stade des essais précliniques grâce à son propre système de laboratoire.

Les étudiants diplômés de l’équipe effectuent une analyse des données de cytométrie en flux

À long terme, Luo Min a des objectifs encore plus ambitieux :Construisez une vaste plate-forme de réseau d’interaction couvrant plus de 8 000 ligands de surface cellulaire.

Elle a fait une analogie : « L'interaction entre les récepteurs et les ligands est comme une conversation entre personnes. Grâce à ce processus, les cellules apprennent quoi faire, ce qui conduit à une série d'événements ultérieurs. En construisant une plateforme abritant plus de 8 000 protéines, elle tente de déterminer avec quels ligands chaque cellule interagit à différentes occasions pour provoquer des changements dans le destin cellulaire.

Les perspectives d’application de cette plateforme vont de soi. L’idée de nombreuses recherches biomédicales aujourd’hui est d’éliminer une cible présentant la réponse la plus forte parmi un ensemble de ligands, ce qui dépend fortement de scénarios spécifiques. Si le plan complet peut être dessiné, le réseau autour des différentes cellules dans n'importe quelle scène peut être cartographié. Les chercheurs n'ont qu'à observer quelles interactions sont renforcées ou affaiblies, et ils peuvent sélectionner des dizaines de cibles médicamenteuses à vérifier, améliorant ainsi considérablement l'efficacité de la recherche scientifique. .

En fait, l’étude du répertoire de ligands de la cible CD300ld ne constitue qu’une petite partie de ce grand projet."C'est une 'étoile' sur cette plateforme, et nous voulons savoir à quoi ressemble toute la 'galaxie', et ensuite nous pourrons choisir les 'étoiles'."Luo Min n'est toujours pas en mesure d'estimer combien de temps il faudra pour construire une plate-forme complète, mais ils progressent au rythme de la production de centaines de protéines par an "Ils pourront certainement compléter la carte un jour".

"Maintenant, l'efficacité de l'immunothérapie augmente progressivement, passant d'un taux effectif précédent de 5 % maximum à maintenant > 10 %. Nous espérons que nos travaux pourront amener ce travail à un niveau supérieur."Quoi qu’il en soit, Luo Min attend avec impatience le jour où ses recherches finiront par se transformer en médicaments utilisés en clinique et contribueront à sauver la vie des patients atteints de cancer.

Cette recherche a reçu le soutien de la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine, du Programme national de recherche et de développement et du Projet majeur scientifique et technologique de Shanghai. Wang Chaoxiong, Zheng Xichen et Zhang Jinlan sont les co-premiers auteurs de l'article. Luo Min, Zhao Yun, Lu Zhigang et Gao Hai sont les correspondants correspondants du journal.

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Médiathèque scolaire

Mot

Li Ang, Yin Menghao

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Fourni par les personnes interrogées

Rédacteur en charge

Yin Menghao

Qiu Jiexin

▼Pour plus d'informations sur Fudan, veuillez prêter attention au site officiel de l'Université de Fudan.