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なぜ腫瘍細胞を完全に死滅させることができないのでしょうか?

腫瘍をより正確に治療する方法はあるのでしょうか?

これは世界的な医学研究者です

長年にわたり解決が試みられてきた大きな問題。

復旦大学生物医科学研究所

Luo Min、Lu Zhigang、Gao Hai チーム

中国科学院共同分子細胞

Zhao Yun チーム、科学的卓越性およびイノベーションセンター

機能的に高度に保存された新しい腫瘍免疫抑制受容体 CD300ld の発見

腫瘍免疫療法の可能性

新たな理想のターゲット

がん治療の効果をさらに高める

研究結果はNature誌に掲載されました

2023年復旦大学クラスに最近選ばれました

「科学技術の進歩トップ10」

腫瘍治療の新たな標的を発見し、

免疫療法をしましょうより正確、安全、そして効果的

人間の医療技術の継続的な発展により、多くの病気を治療できるようになりましたが、現時点では、がんについてはまだ何もできません。

100 年ほど前、人々は免疫系を刺激することで腫瘍を治療しようとしましたが、T 細胞 (免疫細胞の主要構成要素の 1 つ) が腫瘍細胞を殺すことが発見されたのは約 20 年前でした。さまざまな手段で T 細胞を活性化するため、治療効果は常に制限されます。

「腫瘍細胞は、T細胞に抵抗するためにどのような『武器』を使っているのでしょうか？この『武器』に、我々が打ち負かすことができる標的や抜け穴はあるのでしょうか？」6年前、復旦大学に着任したばかりのルオ・ミンさんはこの問題について考え始めた。

免疫チェックポイント阻害療法は、腫瘍細胞と免疫細胞間のシグナル伝達経路を遮断することにより、免疫系を活性化して腫瘍細胞を攻撃する、近年の腫瘍治療分野でなされた革命的な進歩です。ただし、この治療法はがん患者の約 20 ～ 30% にしか効果が得られず、長期利益率はさらに低くなります。

骨髄細胞は、この治療法が無効である原因の「犯人」の 1 つです。腫瘍の免疫微小環境には、腫瘍の発生と治療抵抗性において重要な役割を果たす免疫抑制性の骨髄細胞が大量に含まれています。

腫瘍細胞がT細胞に抵抗するための重要な「武器」である骨髄細胞には「弱点」があるのでしょうか？ルオ・ミン氏のチームは、骨髄細胞の標的に関する詳細な研究を実施し、免疫療法に対する細胞の抵抗性の秘密を探ろうとした。

研究チームは、骨髄細胞に特異的に発現する356個の受容体を選択し、スクリーニング用のマウス腫瘍モデルを構築した。彼らは、遺伝子編集技術を使用して、標的部位の特定の受容体をノックアウトし、ノックアウトされた骨髄細胞の腫瘍内外の分布を観察し、コントロールを使用して腫瘍がどの受容体を好むかを決定した。

複数回の実験的スクリーニングを経て、 CD300ldというターゲットが目立った。これがノックアウトされると、腫瘍内の骨髄細胞が大幅に減少します。それだけではなく、この標的には重要な特徴もあった——好中球に特異的に発現します。

CD300ld を標的にすると、腫瘍微小環境を逆転させ、腫瘍の発生を阻害できる

好中球は抗腫瘍免疫療法において重要な役割を果たしていますが、現時点では好中球に特異的な薬剤標的はありません。 CD300ld 発現の特異性は、治療が安全性が高く保守的であることを意味します。

「広範囲に発現する標的はさまざまな細胞に存在する可能性があるため、 , 化学療法や放射線療法は「1,000人の敵を殺し、800人の自分に損害を与える」ことになります。私たちは現在、「敵だけを殺し、自分自身に害を与えない」こと、つまり悪い細胞だけを殺し、善良な細胞にはダメージを与えないことを期待して、標的療法を開発しています。「ルオ・ミンは説明した。

それだけでなく、CD300ld ターゲットは効果的な抗腫瘍特性も示しました。研究チームはマウスで複数の種類のがんをテストし、50％を超える腫瘍増殖阻害率を達成することができた。

20年にわたる熱心な研究により、

「勉強します変換する薬のため」が最大のモチベーションです

Luo Min は北京大学で細胞生物学を専攻し、学士号、修士号、博士号を取得して卒業しました。 20 年以上前、彼女は人類の主要な病気の問題を克服することを決意しました。「私が研究していることが、最終的には臨床応用に応用され、患者さんに役立つことを願っています。この件は私にとってとても意味のあるものです！」

Luo Min 氏は博士課程の期間中、主に HIV ウイルスを研究し、薬物を介してウイルスと受容体の結合をブロックする方法を研究しました。この考え方を引き継ぎ、彼女はワクチンを通じて腫瘍細胞と人間の免疫系の間の経路をブロックする方法を研究中です。

「私は今でも基礎研究に専念したいと思っています。」 ルオ・ミンさんは博士号を取得して卒業した後、大学に戻ることを決意するまで疾病管理予防センターで3年間働いていました。米国のサウスウェスト医学研究センターでの研究中に、HIV や腫瘍などの慢性疾患の発症と免疫回避のメカニズムが非常に似ていることを発見し、腫瘍の免疫療法のためのワクチンの使用の研究を始めました。この度、この研究成果はFDAの承認を受け、臨床試験の段階に入りました。

2018年、彼女と夫の陸志剛さんは復旦大学生物医科学研究所に加わった。ルオ・ミンさんは、キャリアの新たな出発点としてこの場所を選択することで、上海医科大学での基礎研究と応用変革の二重の利点を理解しています。

「復旦大学の近くには研究機関が多く、学術交流も盛んです。また、隣接する付属病院もあり、医師から臨床状況を把握するのに非常に便利で、その後の医薬品の変革に有益です」 。" 彼女は言いました。

何もないところからのスタート、ゼロからのスタート。ルオ・ミン氏は若い研究者として、このプロセスは簡単ではないと認めた。 6 年後、Luo Min と Lu Zhigang の研究室には十数名が所属し、明確な分業、団結、愛情のある大規模な学術ファミリーを形成しています。

チームメンバーの集合写真

「科学研究を行うには、200％の準備ができていなければなりません。」 ルオ・ミンさんは、過去 6 年間にどれほどの困難に遭遇したか、もう思い出せません。 CD300ld受容体の分析に焦点を当てた際、彼らはそれがどのグループの骨髄細胞に作用するかを特定するための実験を行うのにほぼ1年を費やした。

それにもかかわらず、ルオ・ミン氏は短期的に破壊的な成果を達成することを急いでいない。学生時代は「20年も研究するのは怖い」とよく言っていたが、今は落ち着いている。「実際、1つの問題の研究に20年を費やすことはよくあることです。」

彼女の目標はすでに明らかです。今後数「5 年間」、彼女は腫瘍免疫の研究に専念し、この方向に進み続けるつもりです。

基礎研究を指針として、

描くリガンド相互作用ネットワーク「Galaxy」

「基礎研究はその前駆体です。受容体のすべての青写真が明確で、標的が十分に理解されて初めて、医薬品開発のメカニズムがより明確になります。」ルオ・ミン氏の見解では、昨年ネイチャー誌に掲載された論文はまさにその最初のものだった。一歩が踏み出されました。 CD300ld ターゲットの機能的方向性と発現スペクトルを明らかにするには、まだ十分ではありません。彼女は、このターゲットと他の受容体の上流と下流について研究を続けるつもりです。

現在、Luo Min のチームは複数のラインに並行して取り組んでいます。一方で、細胞内のCD300ld標的のシグナル伝達制御ネットワークを研究する必要があります。、「どのリガンドに結合し、好中球が免疫を抑制できるようにするためにどのような内部シグナルを伝達しますか?」に答えるには、

一方で、医薬品の変革や企業との抗体開発にも積極的に取り組んでいます。Luo Min 氏は、独自の検査システムを通じて変革プロセスを前臨床試験段階に進める予定です。

チームの大学院生がフローサイトメトリーのデータ解析を行っている

長期的には、ルオ・ミンはさらに野心的な目標を持っています -8,000 を超える細胞表面リガンドをカバーする大規模な相互作用ネットワーク プラットフォームを構築します。

彼女は、「受容体とリガンド間の相互作用は、人間同士のおしゃべりに似ています。このプロセスを通じて、細胞は何をすべきかを指示され、それがその後の一連の出来事につながります。」と例えました。彼女は、8,000 を超えるタンパク質を収容するプラットフォームを構築することで、各細胞がさまざまな機会にどのリガンドと相互作用して細胞運命の変化を引き起こすかを解明しようとしています。

このプラットフォームの応用の見通しは自明です。今日の多くの生物医学研究の考え方は、特定のシナリオに大きく依存する、多数のリガンドの中から最も強い反応を持つ標的を選別することです。全体の青写真を描くことができれば、どのようなシーンでもさまざまな細胞の周囲のネットワークをマッピングでき、研究者はどの相互作用が強化されるか弱まるかを観察するだけで済み、検証のために数十の薬物標的を選択できるため、科学研究の効率が大幅に向上します。 。

実際、CD300ld ターゲットのリガンド レパートリーの研究は、この壮大な計画のほんの一部にすぎません。「このプラットフォームではそれは『星』です。私たちは『銀河』全体がどのように見えるかを知りたいと考えています。そうすれば、『星』を選択できるのです。」Luo Min 氏は、完全なプラットフォームを構築するのにどれくらいの時間がかかるかをまだ見積もることができませんが、年間数百個のタンパク質を生産するペースで進歩しており、「いつか必ず地図を完成させることができるでしょう」と述べています。

「現在、免疫療法の有効性は徐々に向上しており、以前の有効率はわずか5％でしたが、現在では10％を超えています。私たちの研究がこの研究をより高いレベルに引き上げることを願っています。」何があっても、ルオ・ミンさんは、自分の研究が最終的に臨床で使用される医薬品に形を変え、がん患者の命を救う日を楽しみにしています。

この研究は、中国国家自然科学財団、国家重点研究開発プログラム、および上海主要科学技術プロジェクトの支援を受けています。Wang Chaoxiong、Zheng Xichen、および Zhang Jinlan はこの論文の共同筆頭著者です。 Luo Min、Zhao Yun、Lu Zhigang、Gao Hai がこの論文の特派員です。

原稿を組み立てる

学校メディアセンター

言葉

リー・アン、イン・メンハオ

写真

取材対象者提供

担当編集者

イン・メンハオ

邱潔新

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