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長年にわたり、学術界は糖尿病の臨床治療において画期的な進歩を繰り返してきました。

書かれた | リン・ジュン

彼は2回の肝臓移植歴があり、2017年に膵臓移植を受けた後、最先端の幹細胞再生療法を試していなかったら移植片を除去しなければならなかった。天津第一中央病院、25歳 女性患者の生存状況は楽観的ではありません。

9月25日、天津第一中央病院の沈中陽氏と王樹仙氏の研究チームと北京大学/昌平研究所の鄧紅奎氏のチームは、cell誌のトップ号に革新的な治療法による世界初の臨床機能的治療法を実証する大ヒット論文を発表した。幹細胞膵島移植により、1 型糖尿病は解消され、患者は 1 年間の追跡期間中に外因性インスリン療法を必要としなくなりました。

1 型糖尿病は通常、小児および青少年に発生します。効果的にコントロールされないと、患者は重篤な合併症、さらには生命を脅かす合併症を発症します。膵島移植は何十年にもわたって糖尿病の治療において良好な臨床結果を達成してきたが、ヒト膵臓ドナーの不足により、その広範な適用は著しく制限されている。

この問題を完全に解決できると期待されているのが、自分自身の細胞に由来する再生膵島移植です。

患者と一緒に写真を撮る専門家

インスリンを除去して機能的治癒を達成しましょう!

関連する統計によると、我が国には 1 型糖尿病患者が何百万人もおり、彼らは治癒することができず、血糖値をコントロールして生命を維持するには生涯インスリン注射と血糖降下薬に頼るしかありません。しかし、血糖の正確な制御には依然として問題があり、予防が難しい微小血管、大血管、神経障害などの糖尿病合併症のリスクが長期にわたり存在します。

この治験に登録された患者にとって、状況はさらに深刻でした。

研究者らによると、この25歳の女性患者には原因不明の肝硬変の病歴があり、2014年と2016年に2回の肝臓移植を受けた。同時に、彼女は2012年に1型糖尿病と診断された。長期にわたる血糖コントロール不良のため、医師は2017年の肝臓移植から1年後に彼女に全膵臓移植を実施した。

膵臓移植や膵島移植は 1 型糖尿病の治療法の 1 つですが、完全な解決策ではありません。長期にわたる免疫抑制剤の必要性やドナーの不足など、一連の問題点があるため、この治療戦略は最も重篤な症例に限定されています。

実際、この患者の膵臓全移植から 1 年後、重度の血栓性合併症のため医師は彼女の膵臓移植片を除去しなければなりませんでした。天津第一中央病院に行く前、彼女の膵島細胞の機能を反映する血漿cペプチド濃度は検出下限を下回り、糖化ヘモグロビンは正常基準より高かった。

彼は何度も集中的な低血糖治療を受けてきましたが、患者の血糖コントロールは一度も基準に達することができず、血糖値の変動が大きく、重度の低血糖の危険性も示しています。彼女は過去 1 年間に 3 回重度の低血糖症状を起こしました。

当初、患者は膵島移植しか受けることができなかったが、検査の結果、関連する抗原検査が陽性であったことが判明した。これは、同種移植は深刻な拒絶反応のリスクと高い失敗率に直面することを意味している。内分泌科と移植センターとの間で多分野にわたる議論が行われ、患者のインフォームドコンセントを得た後、医師は彼女に新たな自家幹細胞膵島移植を行うことを決定した。

この移植法の原理は、多能性幹細胞 (psc) が無制限に増殖する特性を持ち、生物のすべての機能細胞タイプに分化できるという事実に基づいています。この技術の開発者である鄧紅奎教授は、「化学的に誘導された多能性幹細胞」（cipsc）の作製と細胞運命の変化への貢献により、今年8月に「中国のノーベル賞」として知られる未来科学賞を受賞したばかりである。そして傑出した実績。」

2023年6月25日、研究チームは超音波の指導の下、cipscから分化した膵島を患者に注射した。同時に、自己免疫疾患の発症や新たな膵島の攻撃を避けるために、医師は拒絶反応を事前に防ぐ導入療法も実施しました。

移植が完了してから 2 週間以内に、患者の毎日のインスリン注射の必要量が減少し始めました。術後 18 日目から下降傾向は徐々に安定し、75 日目まで完全にインスリンを投与しなくてもよくなり、治療効果は 1 年以上安定しています。同時に、彼女の空腹時血糖値は低下し続け、長期間にわたって正常値を維持しました。

移植後、患者のインスリン投与量は必要がなくなるまで減少し続けました（上の写真）、空腹時血糖値は長期間にわたって正常値で安定しました（下の写真）。

「耐糖能」検査では、医師らはブドウ糖を注射する前後で彼女を観察した。手術前、患者の血糖値はブドウ糖注射後 3 時間以内に急激に上昇し、膵臓のベータ細胞機能が完全に破壊されていることを示していました。移植後、患者の血糖はブドウ糖注射後でも安定したままでした。

特筆すべきは、この治療では「前直筋鞘下移植」という新しい膵島移植戦略が採用されており、従来の肝門脈注射による移植と比較して侵襲性が低く、移植される膵島は細胞である。長期にわたって生存し、機能を維持する可能性が高くなります。

研究者らは、「この結果は、1型糖尿病を治療するためのcipsc膵島移植に関するさらなる臨床研究を安全に実施できることを示している」と述べた。現在、合計3人の患者がこの治験に参加しており、他の2人も治療を完了しており、データはまだ収集および分析中であることがわかっています。

幹細胞、糖尿病治療の新たな希望?

この研究の結果は一夜にして得られたものではありません。採用された治療計画は世界初のものですが、同様の原理により、学術界は長年にわたって糖尿病治療法の探求において大きな進歩を遂げてきました。

人工多能性幹細胞 (ipsc) や胚性幹細胞 (nesc) を含む多能性幹細胞は、発生の初期段階でヒトの生殖細胞の供給源となり、成人の体内であらゆる種類の細胞を形成する可能性があります。日本の京都大学の山中伸弥教授はすでに2006年に、成人細胞を「若返らせ」、初期胚発生と同様の状態に戻すよう誘導してips細胞を作製できることを発見し、その功績で2012年にノーベル生理学・医学賞を受賞した。 。」

鄧紅奎教授もこの分野で 20 年以上働いています。 2013年に彼は初めてサイエンス誌に論文を発表し、化学的方法だけでマウスの体細胞を多能性幹細胞への再プログラム誘導できることを証明した。デン・ホンクイ教授は、この研究が発表されると世界の再生医療分野が衝撃を受けたことを覚えている。彼は再プログラミングがこれほど簡単な方法で達成できるとは予想していなかったという。

2022年、数え切れないほどの失敗を経験した後、鄧紅奎教授のチームはついに人間での再現に成功し、その研究は『ネイチャー』誌に掲載された。従来の誘導法と比較して、この新技術はゲノム操作を必要としないため、利便性が高いだけでなく、安全性のリスクも回避されます。

1 型糖尿病の治療に使用されることに加えて、分化した新しい膵島は、膵島不全を患っている 2 型糖尿病患者にも使用できます。

鄧紅奎教授が2024年度未来科学賞「ライフサイエンス賞」を受賞

中国科学院分子細胞科学センターのcheng xin教授のチームも、彼らが開発した新しい「内胚葉幹細胞（ensc）」で、インビトロで膵島組織を再現することに成功した。今年4月、上海長正病院の研究チームと学者らは、世界で初めてips細胞由来の自家再生膵島移植を用いて重度の2型糖尿病患者を治療したという研究結果をcell discoveryで共同発表した。

国際的にも、この分野は急速に発展しています。米国の大手バイオテクノロジー大手バーテックスは今年6月、幹細胞療法vx-880が重要な進歩を遂げ、1型糖尿病患者10人中7人がインスリンを使用する必要がなくなり、2人の患者が投薬量を減らしたと発表した。すべての患者の血糖値が 70% コントロールされています。

vx-880は、前述の国内の治療戦略とは異なり、「他人のもの」である同種幹細胞を利用するため、あらかじめ調製できることが利点であり、「汎用性」が期待できる。しかし、自家幹細胞移植と比較して、同種異系移植は免疫拒絶のリスクがより高い可能性もあります。

注目すべきは、昨年6月に米国食品医薬品局（fda）が、1型糖尿病を治療する初の細胞療法であるランティドラを承認したことである。これは幹細胞療法ではないが、この療法は死亡したドナーからの膵島細胞を使用する。臨床試験に参加した患者の 33% は 5 年以上インスリンを使用していませんでした。

一方で、間葉系幹細胞（msc）を使用して膵島を修復することは、早期発症の 1 型糖尿病を治療する機会も提供しており、複数の研究が進行中です。

しかし、現段階では免疫拒絶反応や発がんリスクなどが存在するため、これらの最先端の研究は少数の重症患者に対してのみ実施が許可されている。例えば、アメリカのバーテックス社は、拒絶反応を避けるために、移植した膵島の「カプセル化」や遺伝子編集などの戦略を採用しているが、効果があるかどうか、また追加の手術が増加するかどうかについては、まだ長期的な検証が必要である。安全上のリスク。

天津第一中央病院が実施する「自家移植」に関しては、患者の1型糖尿病は自己免疫疾患であるため、免疫系が新たな「自家島」を攻撃する可能性があり、免疫抑制プログラムが依然として必要となる可能性がある。

「しかし、この患者は以前に肝臓移植を受けていたため、すでに免疫抑制剤を服用していました。したがって、幹細胞膵島移植だけによる免疫状態の理解はまだ限られています。」と研究者らは指摘した。

上海長正病院臓器移植部門の学術リーダーである丁国山教授も、以前のインタビューで、既存の研究結果はまだ暫定的なものであり、より多くの症例を蓄積する必要があると述べた。より詳細な臨床試験を実施し、さらなる分析により、長年インスリン注射に頼ってきた膨大な数の糖尿病患者に真の新しい治療法を提供することができます。