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「近年の研究により、神経/ホルモンの調節に加えて、さまざまな臓器が代謝小分子や非ホルモン分泌タンパク質を通じて相互に調節できることが判明しました。この調節機構は臓器間シグナル伝達と呼ばれています（臓器間コミュニケーションネットワーク） (ICN) ICN は、さまざまな病理学的変化に能動的/受動的に反応し、正常な生理学的機能と身体器官全体の恒常性の調節と維持に関与します。たとえば、ICN の異常は、心臓弁膜症、非アルコール性脂肪肝、腎炎などの多くの病気の発生は密接に関係しています。」

「私たちは現在、運動が特定の筋肉因子の分泌を誘導し、これらの筋肉因子が循環系に入り血液脳関門を通過し、それによってアルツハイマー病の発症を抑制できるかどうかについて研究を行っています。」

人体の他の組織や臓器と同様に、脳神経も「炎症」を起こすことがあります。細菌、ウイルス、さらには老化によっても免疫系反応が引き起こされ、脳神経の炎症や神経機能のさらなる変性が引き起こされる可能性があります。科学者らは、多くの脳炎疾患が筋肉機能の低下を伴うことが多いことを発見しましたが、それらの関係はまだ明らかではありません。

最近、新しい研究により、神経炎症と筋肉機能低下との間に深い関係があることが明らかになりました。 「感染症と慢性疾患が全身性脳筋シグナル伝達軸を活性化する」と題された研究は、2024年7月12日の『Science・Immunology』誌に掲載されました。」（Science Immunology）誌、著者は生命科学部のYang Shuo氏のチーム、復旦大学。

この研究では、大腸菌、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）、アルツハイマー病（AD）によって誘発される神経炎症と筋変性をショウジョウバエとマウスモデルで研究し、これらすべての疾患が「脳筋シグナル伝達軸」を活性化することを発見した。筋肉のパフォーマンスを調節します。炎症などのさまざまなストレス因子が Upd3 (Unpaired3)/IL-6 (Interleukin-6) サイトカインの活性化を引き起こし、さらに骨格筋の JAK を活性化します。STAT シグナル伝達経路 (ヤヌスキナーゼシグナルトランスデューサーおよびアクチベーター)転写の制御）、ミトコンドリアの機能を調節し、最終的には筋肉の機能に影響を与えます。

「サイトカイン」は、「メッセンジャー」と同様に、細胞表面受容体に結合して細胞の分化、増殖、その他の挙動を促進または阻害することによって「指令」を伝える小分子タンパク質の一種です。 「臓器は分子を分泌することによって情報伝達を行っており、分子は循環に入り標的組織に伝達され、免疫、行動、神経新生、心血管機能、細胞の老化などを含むさまざまな結果をもたらす」と研究では述べられている。

神経炎症による神経機能の変化は、筋機能の低下などの外部症状に直結すると考えられがちですが、今回の研究では、臓器間コミュニケーションの観点から、もう一つの普遍的なメカニズムが明らかになりました。

従来の見解（左）は、感染によって引き起こされる神経炎症が神経細胞のアポトーシスを引き起こす炎症因子を生成し、それが筋肉の制御に直接影響を与えるというものです。この研究（右の写真）は、脳と筋肉の間のサイトカイン伝達を介して筋肉の機能を調節するメカニズムを発見しました。写真提供：インタビュー対象者。

研究者はハエやマウスのモデルをどのように扱うのでしょうか?細菌、ウイルス、アルツハイマー病などの神経変性疾患によって引き起こされる筋肉機能の低下は本質的に同じでしょうか?この下落を逆転させることはできるのでしょうか？この研究は脳/筋肉疾患の治療にどのような影響を及ぼしますか?これらの質問に答えるために、ThePaper Technology は最近、この研究の筆頭著者であり、復旦大学生命科学部の研究者である Yang Shuo 氏にインタビューしました。

【対話】

ザペーパーテクノロジー:自己紹介とチームの紹介をしてもらえますか？なぜこの調査を行ったのですか?

楊朔（復旦大学生命科学部研究プロジェクトリーダー、博士指導主事）：私は、2023 年 2 月に復旦大学生命科学部に着任しました。私の研究関心は、主に臓器間信号伝達、筋肉の形態形成、および運動器系の遺伝病の分野に焦点を当てています。筆頭著者および責任著者として、 Cell Host & Microbe、Science Immunology、Nature に掲載 彼は、Communications、Development、および JCI Insight (斜体) などのジャーナルに多くの論文を発表しています。同研究室は現在、3つの方向に焦点を当てている：第1に、全体的な恒常性における多臓器相互作用ネットワークの機能とメカニズムの探索、第2に、アルツハイマー病に対する運動防御因子のスクリーニング、第3に、システム関連遺伝病の運動動物モデルの確立。

私が米国のワシントン大学の博士研究員だったとき、共同指導教官のアーロン・ジョンソン教授と私は、筋肉系の発達メカニズムと関連するミオパチーに焦点を当てていました。新型コロナウイルス感染症の流行中、つまり2021年の初めに、私たちの同僚は新型コロナウイルスから回復した後、不安などの神経症状や筋力低下などの筋系症状に悩まされることが多かったことがわかりました。この件は私たちの興味を引き起こしました。

私たちは、細菌性脳炎、ウイルス性脳炎、神経変性疾患などのさまざまな病気の患者が、脳と筋肉の二重の症状を呈していることを発見しました。 2020年に、発生生物学の古典的なジャーナルであるDevelopmentに掲載されたばかりの私たちの研究は、外胚葉（表皮や神経組織などに発達する）が、中胚葉（筋肉に発達する）筋肉細胞のFGFのリガンドを分泌することによってFGFを調節できることを示しています。 FGF シグナル伝達経路。経路のバランスにより、形態形成と器官構造を制御します。したがって、同様に、脳炎は脳の分泌プロファイルを変化させ、それによって分泌タンパク質を通じて筋肉の生理学的機能を直接調節するのではないかと我々は推測した。

ギリシャ神話で空を支えるアトラスのように、神経炎症により人々の筋肉は圧倒されます。写真提供：インタビュー対象者。

ザペーパーテクノロジー:神経炎症とは何ですか?炎症は免疫システムによる身体の「保護」によって引き起こされるのに、なぜ逆に身体に害を及ぼすのでしょうか?

楊戩：外部感染と戦うことは免疫システムの中核的な機能です。免疫系は、病原体を飲み込み、病原体を殺すために炎症因子を放出し、病原体が細胞に侵入するのを防ぐ抗体を産生することによって感染に反応します。しかし、免疫系が過剰に活性化すると、インターロイキン、TNF-α、補体タンパク質分子などの炎症因子が大量に放出され、感染源や感染細胞に対して嵐のような自爆攻撃を開始し、死亡を引き起こします。損傷には血管透過性の増加と循環障害が伴い、多臓器不全（MOF）につながる可能性もあります。これが、多くの重症の新型コロナウイルス感染症患者が死亡する理由です。したがって、免疫系の活性化と抑制を制御することは、身体が正常な機能を維持するために避けられない要件です。

ザペーパーテクノロジー:臓器間コミュニケーションとは何ですか?ここ数十年で、「脳腸軸」など、同様の考え方が生物学の分野でもいくつか登場していますが、この考え方の背景と発展について紹介していただけますか。

楊戩：単細胞動物から多細胞動物への発展は、動物進化の歴史における飛躍です。多細胞動物から始まり、動物の体のさまざまな部分は、外部環境に適応するために、特定の機能を備えた器官に徐々に分化してきました。古典的な理論では、さまざまな臓器の機能は内分泌系と神経系によって調節されていると考えられています。

近年の研究では、神経/ホルモンの調節に加えて、さまざまな臓器が代謝性小分子や非ホルモン分泌タンパク質を通じて相互に調節できることが判明しました。この調節機構は臓器間シグナル伝達（臓器間伝達）と呼ばれています。 -有機通信ネットワーク (ICN)。 ICN は、さまざまな病理学的変化に能動的/受動的に反応し、正常な生理学的機能と身体器官全体の恒常性の調節と維持に関与します。例えば、ICNの異常は、心臓弁膜症、非アルコール性脂肪肝疾患、慢性腎炎などのさまざまな疾患の発生と密接に関係しています。

現在、臓器コミュニケーションとして「脳腸軸」に加えて、特に注目されているのが、脳細胞と筋細胞からなる臓器間のコミュニケーションです。 7月22日、Cellは「脳損傷後の自然免疫記憶が炎症性心機能不全を引き起こす」という論文を発表し、7月12日、Nature Cardiovascular Researchは「報酬システムの研究が、急性心筋梗塞からの回復を改善する」というタイトルの論文を発表した。心に。 5月3日、Science誌は、「脳と筋肉のコミュニケーションは、日常の生理機能を維持することで筋肉の老化を防ぐ」と題する論文を発表し、中枢神経系の体内時計が未知の方法で骨格筋の機能を調節できることを示した。

したがって、ICNをさらに分析することは、生命器官間の制御ネットワークについての理解を深めるだけでなく、全身性炎症性嵐、神経損傷、筋力低下などのICN関連疾患の介入治療の基礎を提供することもできます。

ザペーパーテクノロジー:この論文は、大腸菌、新型コロナウイルス、アルツハイマー病によって引き起こされる神経炎症によって引き起こされる脳と筋肉のコミュニケーションメカニズムを調査しています。なぜこれら 3 つのケースを選んだのでしょうか?

楊戩：これらの 3 つの条件は、日常生活や文献検索から判明したため、私たちが接触する可能性のある脳と筋肉の二重障害を持つ人々の大部分をカバーしています。

ザペーパーテクノロジー:この研究では、脳と筋肉のコミュニケーションを研究するモデルとして主にキイロショウジョウバエが選ばれました。これらのモデルはどのように構築されるのでしょうか?ショウジョウバエも新型コロナウイルス感染症やアルツハイマー病に「感染」する可能性があるのでしょうか？昆虫の筋肉機能制御と人間の類似点と相違点は何ですか?研究ではマウスモデルも使用されました。その理由は何でしょうか?

楊戩：ショウジョウバエはアルツハイマー病を発症することはありません。現在、アルツハイマー病の原因についてはさまざまな説明がなされていますが、アミロイドβおよびタウタンパク質が原因である、つまり脳内でのこれらのタンパク質の異常な蓄積が病気を引き起こすという説がほとんどの人に受け入れられています。そのため、動物モデルではヒトアミロイドβ42タンパク質を脳内に発現させてアルツハイマー病モデルを構築するのが一般的です。

新型コロナウイルスはACE2受容体に結合することで細胞に侵入するが、ショウジョウバエはACE2受容体と相同なタンパク質を有するが(Nature, 2002 Jun 20;417(6891):822-8)、新型コロナウイルスはショウジョウバエ細胞に直接感染することができない。そこで私たちは、遺伝学を利用してNSP1などの新型コロナウイルスの病原性タンパク質をショウジョウバエで特異的に発現させ、ウイルスの病原性タンパク質が人体に及ぼす影響を調べました。この研究方法の利点は、ショウジョウバエの豊富な遺伝ツールを使用して研究の進行をスピードアップできることです。

昆虫は人間と同様に骨格筋、平滑筋、心筋を持っています。その筋肉システムは分子レベルおよび細胞レベルでヒトと高度に保存されており、筋肉システムの発達、機能、および関連疾患を研究するための優れたモデル動物となっています。

マウスモデルを使用する理由は、昆虫は結局のところ哺乳類ではなく、人間とは大きく異なるためです。したがって、同じ哺乳類であるマウスでショウジョウバエの発見を検証することは、この研究の種がであることを証明することになります。保守的なタイプは必須です。

ザペーパーテクノロジー:この研究では、3種類の神経炎症すべてにおいて、細胞外リガンドUpd3が中枢神経系の活性酸素種に反応し、骨格筋のJAK-STATシグナル伝達を誘導し、ミトコンドリアの機能不全および運動機能の低下を引き起こすシグナル伝達パターンを発見した。このプロセスを分かりやすく説明してもらえますか?

楊戩：ミトコンドリアはエネルギー代謝の中核であり、筋肉は主要なエネルギー消費者です。ミトコンドリア機能の障害は必然的にエネルギー産生の低下につながるため、筋肉はエネルギー供給を欠き、正常に機能できなくなります。

ザペーパーテクノロジー:人間の患者では、これら 3 つの病気によって引き起こされる運動機能障害は同じようには現れないようです。この研究で発見されたメカニズムは、これら 3 つの病気でまったく同じように見えますか?これらの病気における筋肉減少の主な原因はこれですか?

楊戩：細胞生物学の観点から見ると、これら 3 つの病気はすべて筋肉のミトコンドリア膜電位に影響を与えることによって病気を引き起こすため、その発症メカニズムはまったく同じです。

それが筋機能喪失の主な原因であるかどうかは、現時点では不明です。筋障害において重要な役割を果たしているということだけは証明できますが、その役割がどの程度を占めるのかについて結論を出すことはできません。

ザペーパーテクノロジー:このプロセスによって引き起こされる筋肉機能の低下は可逆的ですか?病気が治れば消えるのでしょうか？

楊戩：はい、私たちの実験は、この低下は可逆的であり、筋肉は徐々に正常な機能に戻ることを示しています。

ザペーパーテクノロジー:新型コロナウイルス感染症（Long Covid-19）の長期後遺症は多くの人が懸念しているテーマですが、研究結果はどのようなものでしょうか？認知機能の低下や運動機能の低下は避けられない結果なのでしょうか？

楊戩：神経感染が新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の原因の一つであることがわかりました。しかし、脳と筋肉の二重障害はすべての人に起こるわけではありません。

ザペーパーテクノロジー:腸と脳の関係に関するいくつかの研究では、微生物叢の組成を調節すると、神経系に影響を与える可能性があることがわかっています。この研究で提示された脳と筋肉の軸が双方向である可能性はあると思いますか?

楊戩：これは良い質問です。私たちは現在、運動によって特定の筋肉因子の分泌が誘導され、これらの筋肉因子が循環系に入り、血液脳関門を通過してアルツハイマー病の発症を抑制できるかどうかを研究しています。イリシンは現在最も人気のある筋肉由来の神経保護タンパク質ですが、代謝に影響を与えるため、その応用には多くの問題が生じています。私たちは、遺伝子モデルを通じてより多くの運動保護因子をスクリーニングし、運動の効果を人工的にシミュレートし、アルツハイマー病の発症を遅らせ、その進行を軽減したいと考えています。

ザペーパーテクノロジー:医薬品開発や病気の診断と治療におけるこの研究にはどのような展望があるのでしょうか?

楊戩：私たちが発見した Upd3/IL-6 分子については、すでに多くの中和抗体および関連経路阻害剤が市場に出ています。したがって、私たちの研究は、これらの薬の適応を拡大するための科学的根拠を提供します。

元の情報:

Yang S、Tian M、Dai Y、Wang R、Yamada S、Feng S、Wang Y、Chhangani D、Ou T、Li W、Guo X、McAdow J、Rincon-Limas DE、Yin X、Tai W、Cheng G、Johnson A。感染症と慢性疾患は、筋肉機能を制御する全身的な脳筋シグナル伝達軸を活性化します。サイエンス免疫学。2024年7月12日。

https://www.science.org/stoken/author-tokens/ST-1985/full