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„Die Forschung der letzten Jahre hat herausgefunden, dass sich verschiedene Organe zusätzlich zur neuronalen/hormonellen Regulierung gegenseitig durch metabolische kleine Moleküle und nicht-hormonelle abgesonderte Proteine ​​regulieren können. Dieser Regulierungsmechanismus wird als transorganische Signalübertragung (Interorgan-Kommunikationsnetzwerke) bezeichnet (ICN) kann aktiv/passiv auf eine Vielzahl pathologischer Veränderungen reagieren und an der Regulierung und Aufrechterhaltung normaler physiologischer Funktionen und der allgemeinen Homöostase von Körperorganen beteiligt sein. Beispielsweise werden ICN-Anomalien mit Herzklappenerkrankungen und nichtalkoholischen Fettlebererkrankungen in Verbindung gebracht und chronische Krankheiten Das Auftreten vieler Krankheiten wie Nephritis ist eng miteinander verbunden.

„Wir forschen derzeit daran, ob Bewegung die Sekretion bestimmter Muskelfaktoren induzieren kann und diese Muskelfaktoren in den Kreislauf gelangen und die Blut-Hirn-Schranke durchdringen und so das Auftreten der Alzheimer-Krankheit verhindern können.“

Wie andere Gewebe und Organe im menschlichen Körper können auch Gehirnnerven „entzündet“ werden. Bakterien, Viren und sogar das Alter können Reaktionen des Immunsystems auslösen, die zu einer Entzündung der Gehirnnerven und einer Verschlechterung der neurologischen Funktion führen. Wissenschaftler haben herausgefunden, dass viele Enzephalitis-Erkrankungen häufig mit einer Verschlechterung der Muskelfunktion einhergehen, der Zusammenhang zwischen ihnen ist jedoch noch nicht klar.

Kürzlich enthüllte eine neue Studie den tiefen Zusammenhang zwischen Neuroinflammation und Muskelfunktionsverschlechterung. Die Studie mit dem Titel „Infektion und chronische Krankheiten aktivieren eine systemische Gehirn-Muskel-Signalachse“ wurde am 12. Juli 2024 in der Zeitschrift Science Immunology (Science Immunology) veröffentlicht. Der Autor ist das Team von Yang Shuo von der School of Life Sciences der Fudan-Universität.

Durch die Untersuchung von Neuroinflammation und Muskeldegeneration, die durch Escherichia coli, das neuartige Coronavirus (SARS-CoV-2) und die Alzheimer-Krankheit (AD) in Drosophila- und Mausmodellen hervorgerufen werden, stellte die Studie fest, dass alle diese Krankheiten eine „Gehirn-Muskel-Signalachse“ aktivieren reguliert die Muskelleistung, wobei verschiedene Stressfaktoren wie Entzündungen zur Aktivierung der Zytokine Upd3 (Unpaired3)/IL-6 (Interleukin-6) führen und JAK im Skelettmuskel-STAT-Signalweg (Janus-Kinase-Signalwandler und -Aktivator) weiter aktivieren der Transkription), reguliert die Mitochondrienfunktion und beeinflusst letztendlich die Muskelfunktion.

„Zytokine“ sind eine Klasse niedermolekularer Proteine, die wie „Botenstoffe“ „Befehle“ übermitteln, indem sie an Zelloberflächenrezeptoren binden und so die Zelldifferenzierung, -proliferation und andere Verhaltensweisen fördern oder hemmen. „Organe kommunizieren durch die Sekretion von Molekülen, die in das Kreislaufsystem gelangen und auf Zielgewebe übertragen werden, was zu einer Vielzahl von Konsequenzen führt, darunter Immunität, Verhalten, Neurogenese, Herz-Kreislauf-Funktion, Zellalterung usw.“, heißt es in der Studie.

Normalerweise geht man davon aus, dass durch Neuroinflammation verursachte Veränderungen der neurologischen Funktion direkt zu äußeren Symptomen wie einer verminderten Muskelfunktion führen. Diese Studie enthüllt jedoch einen weiteren universellen Mechanismus aus der Perspektive der Kommunikation zwischen Organen.

Die traditionelle Ansicht (links) ist, dass eine durch eine Infektion verursachte Neuroinflammation Entzündungsfaktoren erzeugt, die zur neuronalen Apoptose führen, die sich direkt auf die Muskelkontrolle auswirkt. Diese Studie (Bild rechts) entdeckte einen Mechanismus durch Zytokinkommunikation zwischen Gehirn und Muskeln zur Regulierung der Muskelfunktion. Foto vom Interviewpartner zur Verfügung gestellt.

Wie arbeiten Forscher mit Fliegen- und Mausmodellen? Ist der Rückgang der Muskelfunktion, der durch Bakterien, Viren und neurodegenerative Erkrankungen wie die Alzheimer-Krankheit verursacht wird, im Wesentlichen gleich? Lässt sich dieser Rückgang umkehren? Welche Auswirkungen hat diese Forschung auf die Behandlung von Gehirn-/Muskelerkrankungen? Um diese Fragen zu beantworten, interviewte ThePaper Technology kürzlich Yang Shuo, den Erstautor der Studie und Forscher an der School of Life Sciences der Fudan-Universität.

【Dialog】

Die Papiertechnologie: Können Sie sich und Ihr Team vorstellen? Warum haben Sie diese Forschung durchgeführt?

Yang Shuo (Forschungsprojektleiter, School of Life Sciences, Fudan-Universität, Doktorvater): Ich bin im Februar 2023 an die Fakultät für Biowissenschaften der Fudan-Universität gekommen. Meine Forschungsinteressen konzentrieren sich hauptsächlich auf die Bereiche der organübergreifenden Signalübertragung, Muskelmorphogenese und genetische Erkrankungen des Bewegungsapparates veröffentlicht in Cell Host & Microbe, Science Immunology, Nature. Er hat zahlreiche Artikel in Fachzeitschriften wie Communications, Development und JCI Insight (kursiv) veröffentlicht. Das Labor konzentriert sich derzeit auf drei Richtungen: erstens auf die Erforschung der Funktionen und Mechanismen von Multiorgan-Interaktionsnetzwerken bei der Gesamthomöostase; zweitens auf das Screening von Belastungsschutzfaktoren gegen die Alzheimer-Krankheit; drittens auf die Etablierung von Übungstiermodellen für systembedingte genetische Erkrankungen.

Als ich Postdoktorand an der University of Washington in den Vereinigten Staaten war, konzentrierten sich mein Co-Betreuer Professor Aaron Johnson und ich auf den Entwicklungsmechanismus des Muskelsystems und damit verbundene Myopathien. Während der COVID-19-Epidemie, also zu Beginn des Jahres 2021, stellten wir fest, dass unsere Kollegen nach der Genesung vom neuen Coronavirus häufig unter neurologischen Symptomen wie Angstzuständen und Muskelsymptomen wie Muskelschwäche litten. Diese Angelegenheit hat unser Interesse geweckt.

Wir fanden heraus, dass Patienten mit einer Vielzahl von Krankheiten, einschließlich bakterieller Enzephalitis, viraler Enzephalitis und neurodegenerativen Erkrankungen, duale Gehirn-/Muskelsymptome aufweisen. Im Jahr 2020 zeigt unsere gerade in Development, einer klassischen Zeitschrift für Entwicklungsbiologie, veröffentlichte Forschung, dass Ektoderm (das sich zu Epidermis und Nervengewebe usw. entwickelt) FGF in Mesoderm-Muskelzellen (das sich zu Muskel entwickelt) regulieren kann, indem es Liganden des FGF-Signalweg. Das Gleichgewicht der Wege, wodurch Morphogenese und Organarchitektur gesteuert werden. Daher haben wir vermutet, dass eine Enzephalitis in ähnlicher Weise das sekretorische Profil des Gehirns verändern und dadurch die physiologische Funktion der Muskeln durch sezernierte Proteine ​​direkt regulieren würde.

Genau wie Atlas in der griechischen Mythologie den Himmel hochhält, führt eine Neuroinflammation dazu, dass die Muskeln der Menschen überlastet werden. Foto vom Interviewpartner zur Verfügung gestellt.

Die Papiertechnologie: Was ist Neuroinflammation? Da Entzündungen durch den „Schutz“ des Körpers durch das Immunsystem verursacht werden, warum schädigt sie stattdessen den Körper?

Yang Shuo: Die Bekämpfung äußerer Infektionen ist die Kernaufgabe des Immunsystems. Das Immunsystem kann auf eine Infektion reagieren, indem es Krankheitserreger verschlingt, Entzündungsfaktoren freisetzt, um Krankheitserreger abzutöten, und Antikörper produziert, um Krankheitserreger am Eindringen in Zellen zu hindern. Eine übermäßige Aktivierung des Immunsystems führt jedoch zur Freisetzung großer Mengen an Entzündungsfaktoren wie Interleukinen, TNF-a und Komplementproteinmolekülen, was einen sturmartigen Selbstmordangriff auf die Infektionsquelle und infizierte Zellen auslöst und die Zellen zerstört Die Verletzung geht mit einer erhöhten Gefäßpermeabilität und Durchblutungsstörungen einher und kann sogar zu einem Multiorganversagen (MOF) führen. Dies ist der Grund, warum viele schwer an COVID-19 erkrankte Patienten sterben. Daher ist die kontrollierte Aktivierung und Unterdrückung des Immunsystems eine unumgängliche Voraussetzung für die Aufrechterhaltung normaler Funktionen des Körpers.

Die Papiertechnologie: Was ist Interorgankommunikation? In den letzten Jahrzehnten sind in der Biologie einige ähnliche Perspektiven entstanden, beispielsweise die „Hirn-Darm-Achse“. Können Sie den Hintergrund und die Entwicklung dieser Idee vorstellen?

Yang Shuo: Die Entwicklung von einzelligen Tieren zu mehrzelligen Tieren ist ein Sprung in der Geschichte der Tierentwicklung. Ausgehend von vielzelligen Tieren haben sich verschiedene Teile des Tierkörpers nach und nach zu Organen mit spezifischen Funktionen differenziert, um sich an die äußere Umgebung anzupassen. Die klassische Theorie besagt, dass die Funktionen verschiedener Organe durch das endokrine System und das Nervensystem reguliert werden.

Forschungen der letzten Jahre haben ergeben, dass sich verschiedene Organe zusätzlich zur neuronalen/hormonellen Regulierung gegenseitig durch metabolische kleine Moleküle und nicht-hormonelle sezernierte Proteine ​​​​regulieren können. Dieser Regulierungsmechanismus wird als Übertragung von Signalen zwischen Organen bezeichnet (Inter-Organ-Übertragung). -organische Kommunikationsnetzwerke (ICN). ICN kann aktiv/passiv auf eine Vielzahl pathologischer Veränderungen reagieren und an der Regulierung und Aufrechterhaltung normaler physiologischer Funktionen und der allgemeinen Homöostase von Körperorganen beteiligt sein. Beispielsweise stehen ICN-Anomalien in engem Zusammenhang mit dem Auftreten verschiedener Krankheiten wie Herzklappenerkrankungen, nichtalkoholischer Fettlebererkrankung und chronischer Nephritis.

Als Organkommunikation ist derzeit neben der „Hirn-Darm-Achse“ vor allem die Kommunikation zwischen Organen aus Gehirn- und Muskelzellen von besonderer Bedeutung. Am 22. Juli veröffentlichte Cell einen Artikel mit dem Titel „Angeborenes Immungedächtnis nach einer Hirnschädigung führt zu entzündlicher Herzfunktionsstörung“, und am 12. Juli veröffentlichte Nature Cardiocular Research einen Artikel mit dem Titel „Belohnungssystem verbessert die Genesung nach akutem Myokardinfarkt“. am Herzen. Am 3. Mai veröffentlichte Science einen Artikel mit dem Titel „Gehirn-Muskel-Kommunikation verhindert Muskelalterung durch Aufrechterhaltung der täglichen Physiologie“, in dem gezeigt wurde, dass die biologische Uhr des Zentralnervensystems die Funktion der Skelettmuskulatur auf unbekannte Weise regulieren kann.

Daher kann eine weitere Analyse von ICN nicht nur unser Verständnis des regulatorischen Netzwerks zwischen Lebensorganen verbessern, sondern auch eine Grundlage für die interventionelle Behandlung von ICN-bedingten Erkrankungen wie systemischen Entzündungsstürmen, Nervenschäden und Muskelschwäche liefern.

Die Papiertechnologie: Der Artikel untersucht den Gehirn-Muskel-Kommunikationsmechanismus, der durch Neuroinflammation ausgelöst wird, die durch E. coli, das neue Coronavirus und die Alzheimer-Krankheit verursacht wird. Warum diese drei Fälle wählen?

Yang Shuo:Wie wir aus dem täglichen Leben und der Literaturrecherche herausgefunden haben, decken diese drei Erkrankungen die überwiegende Mehrheit der Menschen mit dualen Hirn-/Muskelstörungen ab, mit denen wir in Kontakt kommen können.

Die Papiertechnologie: Die Studie wählte hauptsächlich Drosophila melanogaster als Modell zur Untersuchung der Gehirn-Muskel-Kommunikation. Wie sind diese Modelle aufgebaut? Können sich Fruchtfliegen auch mit COVID-19 und der Alzheimer-Krankheit „anstecken“? Was sind die Gemeinsamkeiten und Unterschiede zwischen der Regulierung der Muskelfunktion bei Insekten und dem Menschen? In der Studie wurde auch ein Mausmodell verwendet. Was war der Grund dafür?

Yang Shuo: Fruchtfliegen können nicht an Alzheimer erkranken. Derzeit gibt es verschiedene Erklärungen für die Ursache der Alzheimer-Krankheit, aber die meisten Menschen akzeptieren die Theorie, dass Amyloid-Beta- und Tau-Proteine ​​die Ursache sind, d. h. eine abnormale Ansammlung dieser Proteine ​​im Gehirn verursacht die Krankheit. Daher konstruieren wir in Tiermodellen im Allgemeinen Modelle für die Alzheimer-Krankheit, indem wir das menschliche Amyloid-Beta-42-Protein im Gehirn exprimieren.

Das neue Coronavirus dringt in Zellen ein, indem es an den ACE2-Rezeptor bindet. Obwohl Drosophila über ein homologes Protein des ACE2-Rezeptors verfügt (Nature, 20. Juni 2002; 417(6891):822-8), kann das neue Coronavirus Drosophila-Zellen nicht direkt infizieren. Daher nutzten wir die Genetik, um die Virulenzproteine ​​des neuen Coronavirus, wie z. B. NSP1, in Drosophila gezielt zu exprimieren, um den Einfluss viraler Virulenzproteine ​​auf den Körper zu untersuchen. Der Vorteil dieser Forschungsmethode besteht darin, dass sie die umfangreichen genetischen Werkzeuge von Drosophila nutzen kann, um den Forschungsfortschritt zu beschleunigen.

Insekten haben wie Menschen Skelettmuskeln, glatte Muskeln und Herzmuskeln. Sein Muskelsystem ist auf molekularer und zellulärer Ebene beim Menschen stark konserviert, was es zu einem guten Modelltier für die Untersuchung der Entwicklung, Funktion und verwandter Krankheiten des Muskelsystems macht.

Der Grund, warum wir das Mausmodell verwenden, liegt darin, dass Insekten schließlich keine Säugetiere sind und sich stark vom Menschen unterscheiden. Daher dient die Überprüfung der Ergebnisse bei Drosophila bei Mäusen, die ebenfalls Säugetiere sind, dazu, zu beweisen, dass es sich bei der in dieser Studie untersuchten Art um Tiere handelt konservativ. Typ ist ein Muss.

Die Papiertechnologie: Die Studie fand bei allen drei Arten von Neuroinflammationen ein Signalmuster, bei dem der extrazelluläre Ligand Upd3 auf reaktive Sauerstoffspezies im Zentralnervensystem reagiert und die JAK-STAT-Signalisierung der Skelettmuskulatur induziert, was zu einer mitochondrialen Dysfunktion und einer Verringerung der motorischen Funktion führt. Können Sie uns diesen Prozess laienhaft erklären?

Yang Shuo: Mitochondrien sind das Herzstück des Energiestoffwechsels und Muskeln sind die größten Energieverbraucher. Störungen der mitochondrialen Funktion führen unweigerlich zu einer verminderten Energieproduktion, sodass die Muskeln nicht ausreichend mit Energie versorgt werden und somit nicht in der Lage sind, normal zu funktionieren.

Die Papiertechnologie: Bei menschlichen Patienten scheinen sich motorische Störungen, die durch diese drei Krankheiten verursacht werden, nicht in der gleichen Weise zu manifestieren. Scheinen die in dieser Studie entdeckten Mechanismen bei den drei Krankheiten genau die gleichen zu sein? Ist es die Hauptursache für Muskelschwund bei diesen Erkrankungen?

Yang Shuo:Aus zellbiologischer Sicht verursachen alle drei Krankheiten Krankheiten, indem sie das Potenzial der Muskel-Mitochondrienmembran beeinflussen, sodass ihre pathogenen Mechanismen genau die gleichen sind.

Ob es die Hauptursache für Muskelfunktionsstörungen ist, ist derzeit nicht bekannt. Wir können nur beweisen, dass es eine wichtige Rolle bei Muskelbehinderungen spielt, aber wir können keine Schlussfolgerung darüber ziehen, welchen Anteil es daran hat.

Die Papiertechnologie: Ist der durch diesen Prozess verursachte Rückgang der Muskelfunktion reversibel? Wird es verschwinden, nachdem die Krankheit geheilt ist?

Yang Shuo:Ja, unsere Experimente zeigen, dass dieser Rückgang reversibel ist und die Muskeln allmählich zur normalen Funktion zurückkehren.

Die Papiertechnologie: Die langfristigen Folgen von COVID-19 (Long Covid) sind ein Thema, das viele Menschen beschäftigt. Was sind die Ergebnisse der Studie? Sind kognitiver Verfall und motorischer Funktionsverlust unvermeidliche Folgen?

Yang Shuo: Wir haben herausgefunden, dass eine Nerveninfektion eine der Ursachen für COVID-19 ist. Aber duale Gehirn-/Muskelstörungen kommen nicht bei jedem vor.

Die Papiertechnologie: In einigen Studien zur Darm-Hirn-Achse wurde festgestellt, dass die Regulierung der Zusammensetzung der Mikrobiota wiederum Auswirkungen auf das Nervensystem haben kann. Halten Sie es für möglich, dass die in dieser Studie dargestellte Gehirn-Muskel-Achse bidirektional ist?

Yang Shuo: Das ist eine gute Frage. Wir untersuchen derzeit, ob Bewegung die Sekretion bestimmter Muskelfaktoren induzieren kann und diese Muskelfaktoren in das Kreislaufsystem gelangen, die Blut-Hirn-Schranke durchdringen und so die Entstehung der Alzheimer-Krankheit verhindern können. Irisin ist derzeit das beliebteste neuroprotektive Protein aus Muskeln, aber aufgrund seiner Auswirkungen auf den Stoffwechsel sind bei seiner Anwendung viele Probleme aufgetreten. Wir wollen mithilfe genetischer Modelle mehr Schutzfaktoren für körperliche Betätigung untersuchen, um die Auswirkungen von körperlicher Betätigung künstlich zu simulieren, den Ausbruch der Alzheimer-Krankheit zu verzögern und ihr Fortschreiten abzuschwächen.

Die Papiertechnologie:Welche Aussichten gibt es für diese Forschung in der Arzneimittelentwicklung sowie der Diagnose und Behandlung von Krankheiten?

Yang Shuo: Für das von uns gefundene Upd3/IL-6-Molekül gibt es bereits viele neutralisierende Antikörper und verwandte Pathway-Inhibitoren auf dem Markt. Daher liefert unsere Studie eine wissenschaftliche Grundlage für die Erweiterung der Indikationen dieser Medikamente.

Ursprüngliche Informationen:

Yang S, Tian M, Dai Y, Wang R, Yamada S, Feng S, Wang Y, Chhangani D, Ou T, Li W, Guo X, McAdow J, Rincon-Limas DE, Yin X, Tai W, Cheng G, Johnson A. Infektionen und chronische Erkrankungen aktivieren eine systemische Gehirn-Muskel-Signalachse, die die Muskelfunktion reguliert. Science Immunology. 12. Juli 2024.

https://www.science.org/stoken/author-tokens/ST-1985/full