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"Las investigaciones de los últimos años han descubierto que, además de la regulación neural/hormonal, diferentes órganos pueden regularse entre sí a través de pequeñas moléculas metabólicas y proteínas secretadas no hormonales. Este mecanismo regulador se denomina transmisión de señales entre órganos (redes de comunicación entre órganos). (ICN) puede responder activa/pasivamente a una variedad de cambios patológicos y participar en la regulación y el mantenimiento de funciones fisiológicas normales y la homeostasis general de los órganos del cuerpo. Por ejemplo, las anomalías del ICN están asociadas con la enfermedad de las válvulas cardíacas y la enfermedad del hígado graso no alcohólico. y enfermedades crónicas La aparición de muchas enfermedades como la nefritis está estrechamente relacionada ".

"Actualmente estamos realizando una investigación sobre si el ejercicio puede inducir la secreción de ciertos factores musculares, y estos factores musculares pueden ingresar al sistema circulatorio y atravesar la barrera hematoencefálica, inhibiendo así la aparición de la enfermedad de Alzheimer".

Al igual que otros tejidos y órganos del cuerpo humano, los nervios del cerebro también pueden "inflamarse". Las bacterias, los virus e incluso el envejecimiento pueden desencadenar respuestas del sistema inmunológico, provocando inflamación de los nervios cerebrales y degeneración de la función neurológica. Los científicos han descubierto que muchas enfermedades de encefalitis suelen ir acompañadas de una disminución de la función muscular, pero la relación entre ellas aún no está clara.

Recientemente, un nuevo estudio reveló la profunda conexión entre la neuroinflamación y la degradación de la función muscular. El estudio titulado "La infección y las enfermedades crónicas activan un eje de señalización sistémico cerebro-músculo" se publicó en la revista Science Immunology el 12 de julio de 2024 "(Science Immunology), el autor es el equipo de Yang Shuo de la Facultad de Ciencias de la Vida de la Universidad de Fudan.

Al estudiar la neuroinflamación y la degeneración muscular inducida por Escherichia coli, el nuevo coronavirus (SARS-CoV-2) y la enfermedad de Alzheimer (EA) en modelos de Drosophila y de ratón, el estudio encontró que todas estas enfermedades activan un "eje de señalización cerebro-músculo" que regula el rendimiento muscular, en el que varios factores de estrés, como la inflamación, conducen a la activación de las citocinas Upd3 (Unpaired3)/IL-6 (Interleucina-6) y activan aún más JAK en el músculo esquelético -vía de señalización STAT (transductor y activador de señal de quinasa Janus de transcripción), regula la función mitocondrial y, en última instancia, afecta la función muscular.

Las "citoquinas" son una clase de proteínas de molécula pequeña que, como "mensajeros", transmiten "comandos" uniéndose a receptores de la superficie celular, promoviendo o inhibiendo la diferenciación y proliferación celular y otros comportamientos. "Los órganos se comunican mediante la secreción de moléculas, que entran en el sistema circulatorio y se transfieren a los tejidos diana, lo que produce diversas consecuencias, entre ellas la inmunidad, el comportamiento, la neurogénesis, la función cardiovascular, el envejecimiento celular, etc.", se lee en el estudio.

La gente suele pensar que los cambios en la función neurológica causados ​​por la neuroinflamación conducen directamente a síntomas externos como la disminución de la función muscular, pero este estudio revela otro mecanismo universal desde la perspectiva de la comunicación entre órganos.

La visión tradicional (izquierda) es que la neuroinflamación causada por una infección produce factores inflamatorios que conducen a la apoptosis neuronal, que afecta directamente el control muscular. Este estudio (imagen de la derecha) descubrió un mecanismo a través de la comunicación de citoquinas entre el cerebro y los músculos para regular la función muscular. Foto proporcionada por el entrevistado.

¿Cómo trabajan los investigadores con modelos de moscas y ratones? ¿La disminución de la función muscular causada por bacterias, virus y enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer es esencialmente la misma? ¿Se puede revertir este declive? ¿Qué implicaciones tiene esta investigación para el tratamiento de enfermedades cerebrales/musculares? Para responder a estas preguntas, ThePaper Technology entrevistó recientemente a Yang Shuo, primer autor del estudio e investigador de la Facultad de Ciencias de la Vida de la Universidad de Fudan.

【diálogo】

La tecnología del papel: ¿Puedes presentarte a ti y a tu equipo? ¿Por qué realizó esta investigación?

Yang Shuo (líder del proyecto de investigación, Facultad de Ciencias de la Vida, Universidad de Fudan, supervisor de doctorado): Me uní a la Facultad de Ciencias de la Vida de la Universidad de Fudan en febrero de 2023. Mis intereses de investigación se centran principalmente en los campos de la transmisión de señales entre órganos, la morfogénesis muscular y las enfermedades genéticas del sistema locomotor, como primer autor y autor correspondiente. publicado en Cell Host & Microbe, Science Immunology, Nature. Ha publicado numerosos artículos en revistas como Communications, Development y JCI insight (cursiva). Actualmente, el laboratorio se centra en tres direcciones: primero, explorar las funciones y mecanismos de las redes de interacción de múltiples órganos en la homeostasis general; segundo, detectar factores protectores del ejercicio contra la enfermedad de Alzheimer; tercero, establecer modelos animales de enfermedades genéticas relacionadas con el sistema;

Cuando era postdoctorado en la Universidad de Washington en Estados Unidos, mi codirector, el profesor Aaron Johnson, y yo nos centrábamos en el mecanismo de desarrollo del sistema muscular y las miopatías relacionadas. Durante la epidemia de COVID-19, es decir, a principios de 2021, descubrimos que nuestros colegas a menudo sufrían síntomas neurológicos como ansiedad y síntomas del sistema muscular como debilidad muscular después de recuperarse del nuevo coronavirus. Este asunto despertó nuestro interés.

Descubrimos que los pacientes con una variedad de enfermedades, incluyendo encefalitis bacteriana, encefalitis viral y enfermedades neurodegenerativas, presentan síntomas duales cerebro/músculo. En 2020, nuestra investigación recién publicada en Development, una revista clásica de biología del desarrollo, muestra que el ectodermo (que se convierte en epidermis y tejido neural, etc.) puede regular el FGF en las células musculares del mesodermo (que se convierte en músculo) mediante la secreción de ligandos del Vía de señalización del FGF. El equilibrio de las vías, controlando así la morfogénesis y la arquitectura de los órganos. Por lo tanto, especulamos que, de manera similar, la encefalitis cambiaría el perfil secretor del cerebro y, por lo tanto, regularía directamente la función fisiológica de los músculos a través de proteínas secretadas.

Al igual que Atlas sosteniendo el cielo en la mitología griega, la neuroinflamación abruma los músculos de las personas. Foto proporcionada por el entrevistado.

La tecnología del papel: ¿Qué es la neuroinflamación? Dado que la inflamación es causada por la "protección" del cuerpo por parte del sistema inmunológico, ¿por qué causa daño al cuerpo?

Yang Shuo: La lucha contra las infecciones externas es una función central del sistema inmunológico. El sistema inmunológico puede responder a la infección engullendo patógenos, liberando factores inflamatorios para matarlos y produciendo anticuerpos para evitar que los patógenos invadan las células. Sin embargo, la sobreactivación del sistema inmunológico provocará la liberación de grandes cantidades de factores inflamatorios como interleucinas, TNF-a y moléculas de proteína del complemento, lanzando un tormentoso ataque suicida contra la fuente de infección y las células infectadas, provocando la muerte de las propias células del tejido. La lesión se acompaña de un aumento de la permeabilidad vascular y de trastornos circulatorios, pudiendo incluso provocar un fallo multiorgánico (MOF). Esta es la razón por la que mueren muchos pacientes graves con COVID-19. Por lo tanto, la activación y supresión controlada del sistema inmunológico es un requisito inevitable para que el cuerpo mantenga sus funciones normales.

La tecnología del papel: ¿Qué es la comunicación entre órganos? En las últimas décadas, han surgido algunas perspectivas similares en biología, como el "eje cerebro-intestino". ¿Puede presentarnos los antecedentes y el desarrollo de esta idea?

Yang Shuo: El desarrollo de animales unicelulares a animales multicelulares es un salto en la historia de la evolución animal. A partir de los animales multicelulares, varias partes del cuerpo animal se han diferenciado gradualmente en órganos con funciones específicas para adaptarse al entorno externo. La teoría clásica sostiene que las funciones de diversos órganos están reguladas por el sistema endocrino y el sistema nervioso.

Las investigaciones de los últimos años han descubierto que, además de la regulación neuronal/hormonal, diferentes órganos pueden regularse entre sí a través de pequeñas moléculas metabólicas y proteínas secretadas no hormonales. Este mecanismo regulador se denomina transmisión de señales entre órganos (transmisión entre órganos). -redes orgánicas de comunicación (ICN). El ICN puede responder activa/pasivamente a una variedad de cambios patológicos y participar en la regulación y el mantenimiento de las funciones fisiológicas normales y la homeostasis general de los órganos del cuerpo. Por ejemplo, las anomalías del CIE están estrechamente relacionadas con la aparición de diversas enfermedades, como la enfermedad de las válvulas cardíacas, la enfermedad del hígado graso no alcohólico y la nefritis crónica.

En la actualidad, además del "eje cerebro-intestino", la comunicación de órganos que preocupa especialmente es la comunicación entre órganos compuestos por células cerebrales y musculares. El 22 de julio, Cell publicó un artículo titulado La memoria inmune innata después de que una lesión cerebral impulsa la disfunción cardíaca inflamatoria, y el 12 de julio, Nature Cardiovascular Research publicó un artículo titulado El sistema de recompensa. Los estudios sobre la activación que mejoran la recuperación del infarto agudo de miocardio han demostrado el efecto regulador del cerebro. en el corazón. El 3 de mayo, Science publicó un artículo titulado La comunicación cerebro-músculo previene el envejecimiento muscular manteniendo la fisiología diaria, que demostró que el reloj biológico del sistema nervioso central puede regular la función del músculo esquelético de formas desconocidas.

Por lo tanto, un análisis más detallado del ICN no sólo puede mejorar nuestra comprensión de la red reguladora entre los órganos vitales, sino que también puede proporcionar una base para el tratamiento intervencionista de enfermedades relacionadas con el ICN, como la tormenta inflamatoria sistémica, el daño a los nervios y la debilidad muscular.

La tecnología del papel: El artículo explora el mecanismo de comunicación cerebro-músculo desencadenado por la neuroinflamación causada por E. coli, el nuevo coronavirus y la enfermedad de Alzheimer. ¿Por qué elegir estos tres casos?

Yang Shuo:Debido a que descubrimos en la vida diaria y en la búsqueda de literatura, estas tres condiciones cubren a la gran mayoría de las personas con trastornos duales cerebrales/musculares con los que podemos entrar en contacto.

La tecnología del papel: El estudio seleccionó principalmente a Drosophila melanogaster como modelo para estudiar la comunicación entre cerebro y músculo. ¿Cómo se construyen estos modelos? ¿Pueden las moscas de la fruta también "contraer" el COVID-19 y la enfermedad de Alzheimer? ¿Cuáles son las similitudes y diferencias entre la regulación de la función muscular de los insectos y los humanos? En el estudio también se utilizó un modelo de ratón.

Yang Shuo: Las moscas de la fruta no pueden desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Actualmente existen diversas explicaciones sobre la causa de la enfermedad de Alzheimer, pero la mayoría de las personas aceptan la teoría de que las proteínas beta amiloide y tau son la causa, es decir, la acumulación anormal de estas proteínas en el cerebro causa la enfermedad. Por lo tanto, en modelos animales, generalmente construimos modelos de la enfermedad de Alzheimer expresando la proteína amiloide beta 42 humana en el cerebro.

El nuevo coronavirus invade las células uniéndose al receptor ACE2. Aunque Drosophila tiene una proteína homóloga del receptor ACE2 (Nature, 2002 Jun 20;417(6891):822-8), el nuevo coronavirus no puede infectar directamente las células de Drosophila. Por lo tanto, utilizamos la genética para expresar específicamente las proteínas de virulencia del nuevo coronavirus, como NSP1, en Drosophila para explorar el impacto de las proteínas de virulencia viral en el cuerpo. La ventaja de este método de investigación es que puede utilizar las ricas herramientas genéticas de Drosophila para acelerar el progreso de la investigación.

Los insectos, al igual que los humanos, tienen músculos esqueléticos, músculos lisos y músculo cardíaco. Su sistema muscular está altamente conservado en los humanos a nivel molecular y celular, lo que lo convierte en un buen animal modelo para estudiar el desarrollo, la función y las enfermedades relacionadas del sistema muscular.

La razón por la que utilizamos el modelo de ratón es porque, después de todo, los insectos no son mamíferos y son muy diferentes de los humanos. Por lo tanto, verificar los hallazgos en Drosophila en ratones, que también son mamíferos, es demostrar que la especie de este estudio lo es. El tipo conservador es imprescindible.

La tecnología del papel: El estudio encontró un patrón de señalización en los tres tipos de neuroinflamación, en el que el ligando extracelular Upd3 responde a especies reactivas de oxígeno en el sistema nervioso central e induce la señalización JAK-STAT del músculo esquelético, lo que conduce a una disfunción mitocondrial y una reducción de la función motora. ¿Puedes explicarnos este proceso en términos sencillos?

Yang Shuo: Las mitocondrias son el núcleo del metabolismo energético y los músculos son los principales consumidores de energía. Los trastornos de la función mitocondrial conducirán inevitablemente a una reducción de la producción de energía, por lo que los músculos carecerán de suministro de energía y, por tanto, no podrán funcionar normalmente.

La tecnología del papel: En pacientes humanos, la disfunción motora causada por estas tres enfermedades no parece manifestarse de la misma manera. ¿Los mecanismos descubiertos en este estudio parecen exactamente iguales en las tres enfermedades? ¿Es la principal causa de pérdida muscular en estas enfermedades?

Yang Shuo:Desde una perspectiva de biología celular, las tres enfermedades causarán enfermedades al afectar el potencial de la membrana mitocondrial del músculo, por lo que sus mecanismos patogénicos son exactamente los mismos.

Actualmente no se sabe si es la causa principal de la disfunción muscular. Sólo podemos demostrar que juega un papel importante en la discapacidad muscular, pero no podemos sacar una conclusión sobre cuánto influye su papel.

La tecnología del papel: ¿Es reversible la disminución de la función muscular causada por este proceso? ¿Desaparecerá una vez curada la enfermedad?

Yang Shuo:Sí, nuestros experimentos demuestran que esta disminución es reversible y los músculos vuelven gradualmente a su función normal.

La tecnología del papel: Las secuelas a largo plazo del COVID-19 (Long covid) es un tema que preocupa a muchas personas ¿Cuáles son los hallazgos del estudio? ¿Son inevitables el deterioro cognitivo y la función motora?

Yang Shuo: Descubrimos que la infección nerviosa es una de las causas del COVID-19. Pero los trastornos duales cerebro/músculo no ocurren en todas las personas.

La tecnología del papel: En algunos estudios del eje intestino-cerebro se ha descubierto que la regulación de la composición de la microbiota puede a su vez afectar al sistema nervioso. ¿Crees que es posible que el eje cerebro-músculo presentado en este estudio sea bidireccional?

Yang Shuo: Esta es una buena pregunta. Actualmente estamos estudiando si el ejercicio puede inducir la secreción de ciertos factores musculares y estos factores musculares pueden ingresar al sistema circulatorio, atravesar la barrera hematoencefálica y así inhibir el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. La irisina es actualmente la proteína neuroprotectora de origen muscular más popular, pero debido a su impacto en el metabolismo, han surgido muchos problemas en su aplicación. Queremos detectar más factores protectores del ejercicio a través de modelos genéticos para simular artificialmente los efectos del ejercicio, retrasar la aparición de la enfermedad de Alzheimer y mitigar su progresión.

La tecnología del papel:¿Cuáles son las perspectivas de esta investigación en el desarrollo de fármacos y el diagnóstico y tratamiento de enfermedades?

Yang Shuo: Para la molécula Upd3/IL-6 que encontramos, ya existen en el mercado muchos anticuerpos neutralizantes e inhibidores de vías relacionados. Por tanto, nuestro estudio proporciona una base científica para ampliar las indicaciones de estos fármacos.

Información original:

Yang S, Tian M, Dai Y, Wang R, Yamada S, Feng S, Wang Y, Chhangani D, Ou T, Li W, Guo X, McAdow J, Rincon-Limas DE, Yin X, Tai W, Cheng G, Johnson A. La infección y la enfermedad crónica activan un eje de señalización cerebral-muscular sistémico que regula la función muscular. Science Immunology. 12 de julio de 2024.

https://www.science.org/stoken/author-tokens/ST-1985/full