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"La ricerca degli ultimi anni ha scoperto che oltre alla regolazione neurale/ormonale, diversi organi possono regolarsi a vicenda attraverso piccole molecole metaboliche e proteine ​​secrete non ormonali. Questo meccanismo di regolazione è chiamato trasmissione di segnali tra organi (Reti di comunicazione inter-organo (ICN). L'ICN può rispondere attivamente/passivamente a una varietà di cambiamenti patologici e partecipare alla regolazione e al mantenimento delle normali funzioni fisiologiche e dell'omeostasi generale degli organi del corpo. Ad esempio, le anomalie dell'ICN sono correlate alla malattia della valvola cardiaca, al fegato grasso non alcolico,. e malattie croniche. L’insorgenza di molte malattie come la nefrite è strettamente correlata”.

"Stiamo attualmente conducendo ricerche per verificare se l'esercizio fisico possa indurre la secrezione di alcuni fattori muscolari e che questi fattori muscolari possano entrare nel sistema circolatorio e penetrare nella barriera emato-encefalica, inibendo così l'insorgenza della malattia di Alzheimer".

Come altri tessuti e organi del corpo umano, anche i nervi cerebrali possono essere "infiammati". Batteri, virus e persino l’invecchiamento possono innescare risposte del sistema immunitario, portando all’infiammazione dei nervi cerebrali e a un’ulteriore degenerazione della funzione neurologica. Gli scienziati hanno scoperto che molte malattie legate all'encefalite sono spesso accompagnate da un declino della funzione muscolare, ma la relazione tra loro non è ancora chiara.

Recentemente, un nuovo studio ha rivelato la profonda connessione tra neuroinfiammazione e degrado della funzione muscolare. Lo studio intitolato "Infezioni e malattie croniche attivano un asse di segnalazione sistemico cervello-muscolo" è stato pubblicato su "Science·Immunology" il 12 luglio 2024. "Rivista (Science Immunology), l'autore è il team di Yang Shuo della School of Life Sciences , Università di Fudan.

Studiando la neuroinfiammazione e la degenerazione muscolare indotte dall'Escherichia coli, dal nuovo coronavirus (SARS-CoV-2) e dal morbo di Alzheimer (AD) nella Drosophila e nei modelli murini, lo studio ha scoperto che tutte queste malattie attivano un "asse di segnalazione cervello-muscolo" che regola le prestazioni muscolari, in cui vari fattori di stress come l'infiammazione portano all'attivazione delle citochine Upd3 (Unpaired3)/IL-6 (Interleuchina-6) e attivano ulteriormente JAK nel muscolo scheletrico -via di segnalazione STAT (trasduttore e attivatore del segnale Janus chinasi della trascrizione), regola la funzione mitocondriale e infine influenza la funzione muscolare.

Le "citochine" sono una classe di proteine ​​di piccole molecole che, come "messaggeri", trasmettono "comandi" legandosi ai recettori della superficie cellulare, promuovendo o inibendo la differenziazione cellulare, la proliferazione e altri comportamenti. "Gli organi comunicano secernendo molecole, che entrano in circolazione e vengono trasferite ai tessuti bersaglio, portando a una serie di conseguenze tra cui l'immunità, il comportamento, la neurogenesi, la funzione cardiovascolare, l'invecchiamento cellulare, ecc." si legge nello studio.

Di solito si pensa che i cambiamenti nella funzione neurologica causati dalla neuroinfiammazione portino direttamente a sintomi esterni come una diminuzione della funzione muscolare, ma questo studio rivela un altro meccanismo universale dal punto di vista della comunicazione interorgano.

La visione tradizionale (a sinistra) è che la neuroinfiammazione causata da un’infezione produca fattori infiammatori che portano all’apoptosi neuronale, che influenza direttamente il controllo muscolare. Questo studio (immagine a destra) ha scoperto un meccanismo attraverso la comunicazione di citochine tra il cervello e i muscoli per regolare la funzione muscolare. Foto fornita dall'intervistato.

Come lavorano i ricercatori con i modelli di mosche e topi? Il declino della funzione muscolare causato da batteri, virus, malattie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer è sostanzialmente lo stesso? È possibile invertire questo declino? Quali implicazioni ha questa ricerca per il trattamento delle malattie cerebrali/muscolari? Per rispondere a queste domande, ThePaper Technology ha recentemente intervistato Yang Shuo, primo autore dello studio e ricercatore presso la School of Life Sciences dell'Università di Fudan.

【dialogo】

La tecnologia della carta: Puoi presentare te stesso e il tuo team? Perché hai condotto questa ricerca?

Yang Shuo (responsabile del progetto di ricerca, Scuola di Scienze della Vita, Università di Fudan, Supervisore del dottorato): Mi sono iscritto alla School of Life Sciences dell'Università di Fudan nel febbraio 2023. I miei interessi di ricerca si concentrano principalmente sui campi della trasmissione del segnale tra organi, della morfogenesi muscolare e delle malattie genetiche del sistema locomotore pubblicato su Cell Host & Microbe, Science Immunology, Nature Ha pubblicato numerosi articoli su riviste come Communications, Development e JCI insight (corsivo). Il laboratorio si sta attualmente concentrando su tre direzioni: in primo luogo, esplorando le funzioni e i meccanismi delle reti di interazione multi-organo nell'omeostasi generale; in secondo luogo, analizzando i fattori protettivi dell'esercizio fisico contro la malattia di Alzheimer; e in terzo luogo, stabilendo modelli animali di esercizio delle malattie genetiche correlate al sistema;

Quando ero un postdoc presso l'Università di Washington negli Stati Uniti, il mio co-supervisore, il professor Aaron Johnson, e io ci eravamo concentrati sul meccanismo di sviluppo del sistema muscolare e sulle miopatie correlate. Durante l’epidemia di COVID-19, cioè all’inizio del 2021, abbiamo scoperto che i nostri colleghi soffrivano spesso di sintomi neurologici come ansia e sintomi a livello muscolare come debolezza muscolare dopo essersi ripresi dal nuovo coronavirus. Questa questione ha suscitato il nostro interesse.

Abbiamo scoperto che i pazienti con una varietà di malattie, tra cui l’encefalite batterica, l’encefalite virale e le malattie neurodegenerative, presentano sintomi duali cervello/muscoli. Nel 2020, la nostra ricerca appena pubblicata su Development, una rivista classica di biologia dello sviluppo, mostra che l'ectoderma (che si sviluppa in epidermide e tessuto neurale, ecc.) può regolare l'FGF nelle cellule muscolari del mesoderma (che si sviluppa in muscolo) secernendo ligandi del Via di segnalazione FGF L'equilibrio delle vie, che controlla così la morfogenesi e l'architettura degli organi. Pertanto, abbiamo ipotizzato che, similmente, l’encefalite possa modificare il profilo secretorio del cervello e quindi regolare direttamente la funzione fisiologica dei muscoli attraverso le proteine ​​secrete.

Proprio come Atlante che sorregge il cielo nella mitologia greca, la neuroinfiammazione sovraccarica i muscoli delle persone. Foto fornita dall'intervistato.

La tecnologia della carta: Cos’è la neuroinfiammazione? Poiché l'infiammazione è causata dalla "protezione" del corpo da parte del sistema immunitario, perché invece causa danni al corpo?

Yang Shuo: Combattere le infezioni esterne è la funzione principale del sistema immunitario. Il sistema immunitario può rispondere alle infezioni fagocitando gli agenti patogeni, rilasciando fattori infiammatori per uccidere gli agenti patogeni e producendo anticorpi per impedire agli agenti patogeni di invadere le cellule. Tuttavia, l’eccessiva attivazione del sistema immunitario causerà il rilascio di grandi quantità di fattori infiammatori come le interleuchine, il TNF-a e le molecole proteiche del complemento, lanciando un tempestoso attacco suicida alla fonte dell’infezione e alle cellule infette, causando la morte delle cellule immunitarie. le cellule dei propri tessuti. La lesione è accompagnata da un aumento della permeabilità vascolare e da disturbi circolatori e può persino portare a un'insufficienza multiorgano (MOF). Questo è il motivo per cui molti pazienti gravi affetti da COVID-19 muoiono. Pertanto, l’attivazione e la soppressione controllate del sistema immunitario sono un requisito inevitabile affinché l’organismo mantenga le normali funzioni.

La tecnologia della carta: Cos’è la comunicazione interorgano? Negli ultimi decenni sono emerse alcune prospettive simili in biologia, come ad esempio l'"asse cervello-intestino". Puoi introdurre il contesto e lo sviluppo di questa idea?

Yang Shuo: Lo sviluppo da animali unicellulari ad animali multicellulari rappresenta un salto nella storia dell’evoluzione animale. Partendo dagli animali pluricellulari, varie parti del corpo animale si sono progressivamente differenziate in organi con funzioni specifiche per adattarsi all'ambiente esterno. La teoria classica sostiene che le funzioni dei vari organi sono regolate dal sistema endocrino e dal sistema nervoso.

La ricerca degli ultimi anni ha scoperto che oltre alla regolazione neurale/ormonale, diversi organi possono regolarsi a vicenda attraverso piccole molecole metaboliche e proteine ​​secrete non ormonali. Questo meccanismo di regolazione è chiamato trasmissione di segnali interorgano (trasmissione interorgano). -reti di comunicazione organiche (ICN). L’ICN può rispondere attivamente/passivamente a una varietà di cambiamenti patologici e partecipare alla regolazione e al mantenimento delle normali funzioni fisiologiche e dell’omeostasi complessiva degli organi del corpo. Ad esempio, un ICN anormale è strettamente correlato all’insorgenza di varie malattie come la malattia della valvola cardiaca, la steatosi epatica non alcolica e la nefrite cronica.

Attualmente, oltre all'"asse cervello-intestino", la comunicazione tra gli organi che desta particolare preoccupazione è la comunicazione tra organi composti da cellule cerebrali e muscolari. Il 22 luglio, Cell ha pubblicato un articolo intitolato La memoria immunitaria innata dopo che il danno cerebrale guida la disfunzione cardiaca infiammatoria, e il 12 luglio, Nature Cardiovascolare Research ha pubblicato un articolo intitolato Sistema di ricompensa. Gli studi sull'attivazione migliorano il recupero dall'infarto miocardico acuto hanno dimostrato l'effetto regolatore del cervello sul cuore. Il 3 maggio, Science ha pubblicato un articolo intitolato La comunicazione cervello-muscolo previene l’invecchiamento muscolare mantenendo la fisiologia quotidiana, in cui si dimostra che l’orologio biologico del sistema nervoso centrale può regolare la funzione del muscolo scheletrico in modi sconosciuti.

Pertanto, un’ulteriore analisi dell’ICN può non solo migliorare la nostra comprensione della rete di regolamentazione tra gli organi vitali, ma anche fornire una base per il trattamento interventistico delle malattie correlate all’ICN come la tempesta infiammatoria sistemica, il danno ai nervi e la debolezza muscolare.

La tecnologia della carta: L'articolo esplora il meccanismo di comunicazione cervello-muscolo innescato dalla neuroinfiammazione causata da E. coli, dal nuovo coronavirus e dal morbo di Alzheimer. Perché scegliere questi tre casi?

Yang Shuo:Poiché abbiamo scoperto dalla vita quotidiana e dalla ricerca bibliografica, queste tre condizioni coprono la stragrande maggioranza delle persone con disturbi duali cervello/muscolo con cui possiamo entrare in contatto.

La tecnologia della carta: Lo studio ha selezionato principalmente la Drosophila melanogaster come modello per studiare la comunicazione cervello-muscolo. Come sono costruiti questi modelli? I moscerini della frutta possono anche “catturare” il COVID-19 e il morbo di Alzheimer? Quali sono le somiglianze e le differenze tra la regolazione della funzione muscolare degli insetti e quella umana? Nello studio è stato utilizzato anche un modello murino. Qual è stato il motivo?

Yang Shuo: I moscerini della frutta non possono sviluppare la malattia di Alzheimer. Attualmente ci sono diverse spiegazioni sulla causa della malattia di Alzheimer, ma la maggior parte delle persone accetta la teoria secondo cui la causa sono le proteine ​​beta amiloide e tau, cioè che l'accumulo anormale di queste proteine ​​nel cervello causa la malattia. Pertanto, nei modelli animali, generalmente costruiamo modelli di malattia di Alzheimer esprimendo la proteina amiloide beta 42 umana nel cervello.

Il nuovo coronavirus invade le cellule legandosi al recettore ACE2 Sebbene la Drosophila abbia una proteina omologa del recettore ACE2 (Nature, 2002 Jun 20;417(6891):822-8), il nuovo coronavirus non può infettare direttamente le cellule della Drosophila. Pertanto, abbiamo utilizzato la genetica per esprimere specificamente le proteine ​​di virulenza del nuovo coronavirus, come NSP1, nella Drosophila per esplorare l’impatto delle proteine ​​di virulenza virale sul corpo. Il vantaggio di questo metodo di ricerca è che può utilizzare i ricchi strumenti genetici della Drosophila per accelerare il progresso della ricerca.

Gli insetti, come gli esseri umani, hanno muscoli scheletrici, muscoli lisci e muscoli cardiaci. Il suo sistema muscolare è altamente conservato negli esseri umani a livello molecolare e cellulare, rendendolo un buon animale modello per studiare lo sviluppo, la funzione e le malattie correlate del sistema muscolare.

Il motivo per cui usiamo il modello murino è perché dopotutto gli insetti non sono mammiferi e sono molto diversi dagli esseri umani. Pertanto, verificare i risultati sulla Drosophila nei topi, che sono anch'essi mammiferi, significa dimostrare che la specie di questo studio lo è. Il tipo è un must.

La tecnologia della carta: Lo studio ha trovato un modello di segnalazione in tutti e tre i tipi di neuroinfiammazione in cui il ligando extracellulare Upd3 risponde alle specie reattive dell’ossigeno nel sistema nervoso centrale e induce la segnalazione JAK-STAT del muscolo scheletrico, portando a disfunzione mitocondriale e riduzione della funzione motoria. Puoi spiegarci questo processo in parole povere?

Yang Shuo: I mitocondri sono il nucleo del metabolismo energetico e i muscoli sono i principali consumatori di energia. I disturbi della funzione mitocondriale porteranno inevitabilmente a una ridotta produzione di energia, quindi i muscoli mancheranno di apporto energetico e quindi non saranno in grado di funzionare normalmente.

La tecnologia della carta: Nei pazienti umani, la disfunzione motoria causata da queste tre malattie non sembra manifestarsi nello stesso modo. I meccanismi scoperti in questo studio appaiono esattamente gli stessi nelle tre malattie? È la causa principale della perdita muscolare in queste malattie?

Yang Shuo:Dal punto di vista della biologia cellulare, tutte e tre le malattie causeranno malattie influenzando il potenziale della membrana mitocondriale muscolare, quindi i loro meccanismi patogeni sono esattamente gli stessi.

Al momento non è noto se sia la causa principale della perdita della funzione muscolare. Possiamo solo dimostrare che svolge un ruolo importante nella disabilità muscolare, ma non possiamo trarre una conclusione su quanto sia responsabile del suo ruolo.

La tecnologia della carta: Il declino della funzione muscolare causato da questo processo è reversibile? Andrà via una volta guarita la malattia?

Yang Shuo:Sì, i nostri esperimenti dimostrano che questo declino è reversibile e che i muscoli ritornano gradualmente alla funzione normale.

La tecnologia della carta: Le conseguenze a lungo termine del COVID-19 (Long covid) sono un argomento che preoccupa molte persone. Quali sono i risultati dello studio? Il declino cognitivo e il declino della funzione motoria sono risultati inevitabili?

Yang Shuo: Abbiamo scoperto che l’infezione nervosa è una delle cause di COVID-19. Ma i disturbi duali cervello/muscoli non si verificano in tutti.

La tecnologia della carta: In alcuni studi sull’asse intestino-cervello si è scoperto che la regolazione della composizione del microbiota può a sua volta influenzare il sistema nervoso. Pensi che sia possibile che l'asse cervello-muscolo presentato in questo studio sia bidirezionale?

Yang Shuo: Questa è una buona domanda. Attualmente stiamo studiando se l'esercizio fisico può indurre la secrezione di alcuni fattori muscolari e questi fattori muscolari possono entrare nel sistema circolatorio, penetrare nella barriera emato-encefalica e quindi inibire lo sviluppo della malattia di Alzheimer. L'irisina è attualmente la proteina neuroprotettiva di derivazione muscolare più popolare, ma a causa del suo impatto sul metabolismo sono sorti molti problemi nella sua applicazione. Vogliamo esaminare più fattori protettivi dell'esercizio attraverso modelli genetici per simulare artificialmente gli effetti dell'esercizio, ritardare l'insorgenza della malattia di Alzheimer e mitigarne la progressione.

La tecnologia della carta:Quali sono le prospettive di questa ricerca nello sviluppo di farmaci e nella diagnosi e cura delle malattie?

Yang Shuo: Per la molecola Upd3/IL-6 che abbiamo trovato, esistono già sul mercato molti anticorpi neutralizzanti e relativi inibitori della via. Pertanto, il nostro studio fornisce una base scientifica per espandere le indicazioni di questi farmaci.

Informazioni originali:

Yang S, Tian M, Dai Y, Wang R, Yamada S, Feng S, Wang Y, Chhangani D, Ou T, Li W, Guo X, McAdow J, Rincon-Limas DE, Yin X, Tai W, Cheng G, Johnson A. Infezione e malattie croniche attivano un asse sistemico di segnalazione cervello-muscolo che regola la funzione muscolare. Science Immunology. 12 luglio 2024.

https://www.science.org/stoken/author-tokens/ST-1985/full